Rozdział VI
CHOROBY AKUMULACJI
Choroby akumulacji stanowią dużą grupę dziedzicznych patologii, opartych na defektach w układach enzymatycznych zaangażowanych w wymianę lipidów, węglowodanów i białek. Wybór takiej grupy chorób jest warunkowy, ponieważ na obecnym poziomie istnieje dokładna klasyfikacja patogenetyczna. Naruszenie układów enzymatycznych prowadzi do nagromadzenia odpowiednich specyficznych metabolitów w elementach makrofagów z następczym naciekaniem narządów i tkanek ciała. W przypadku chorób akumulacyjnych typowe objawy kliniczne obejmują uszkodzenie ośrodkowego układu nerwowego, układ mięśniowy, zaburzenia kości, powiększenie wątroby i śledziony. Objawy kliniczne wynikają z dominującej akumulacji materiału patologicznego w określonym narządzie. Tradycyjnie niektóre choroby tej grupy (choroba Gauchera, choroba Niemanna-Picka) określane są jako patologia hematologiczna, ponieważ towarzyszą im zmiany we krwi i szpiku kostnym. Tacy pacjenci są leczeni w specjalistycznych szpitalach hematologicznych, jednocześnie choroba Tay-Sachsa z tej samej grupy, ale z wiodącą zmianą centralnego układu nerwowego, jest uważana za pracę psychoneurologów. W niektórych przypadkach zmiany hematologiczne są wyrażane przez pojawienie się nieprawidłowych komórek, takich jak anomalia olchy w mukopolisacharydozie.
Najczęstszą chorobą akumulacji w praktyce klinicznej jest choroba Gauchera. Choroba została po raz pierwszy opisana przez P.E. Gauchera w 1882 roku. Odnosi się do enzymów metabolizmu lipidów, sfingolipidozy, w których gromadzi się glukocerebrozyd. W 1965 r. R. O. Brady i współautorzy stwierdzili, że główne naruszenia są w pierwszym etapie wykorzystania glukocerebrozydów, z powodu niedoboru glukocerebrozydazy. Aktywność enzymu w przewlekłej postaci choroby Gauchera jest zmniejszona o 65%, aw ostrym jest praktycznie nieobecna w porównaniu ze zdrowymi ludźmi. Najpoważniejsze zmiany obserwuje się w śledzionie, gdzie zawartość glukocerebrozydu jest kilkaset razy większa niż normalne stężenie. Patologiczny substrat odkłada się w węzłach chłonnych, wątrobie, szpiku kostnym, kościach rurkowych, tkance układu nerwowego. Pierwotny naciek śledzioną glukocerebrozydową wynika z faktu, że jest integralną częścią zrębu erytrocytów, który jest głównie niszczony w śledzionie. Patologiczny substrat choroby reprezentują komórki Gauchera - są to duże komórki o szczególnej morfologii. Ich rozmiar waha się od 20 do 40 mikronów, zaokrąglona konfiguracja jajowata i mimośrodowo umieszczony mały rdzeń. Oprócz jednojądrzastych istnieją dwu- i trójjądrowe komórki Gauchera. Jądra mają gęstą strukturę sieciową, zaokrągloną, czasem nieco pomarszczoną. Nukleole w rdzeniu nie są wykrywane. Struktura cytoplazmy jest charakterystyczna: po zabarwieniu według Romanowskiego cytoplazma ma strukturę warstwową komórkową i zajmuje dużą część komórki, plamy na różowo. Warstwowa struktura wynika z obecności sznurów otaczających całą cytoplazmę. W badaniu mikroskopowym elektronów są one reprezentowane jako podwójne łańcuchy utworzone przez cząsteczki glukocerebrozydu. Wśród komórek Gauchera można również znaleźć formy bez wtrąceń, których cytoplazma jest pomalowana na niebieskawo. Wynika to z różnych faz rozwoju elementów makrofagów. Czasami znaleziono komórki o pienistej strukturze cytoplazmy, przypominające komórki Niemanna-Picka, jednak reakcje cytochemiczne wskazują, że należą one do komórek Gauchera. Zaobserwowano cytochemiczną, wyraźną reakcję na kwaśną fosfatazę, reakcję CHIC, słabe barwienie esterazy α-naftylooctowej, wykrywano granulki sudanofilu. N. S. Kislyak i R. V. Lenskaya (1978) zauważają, że reakcja z Sudanem III na tłuszcze obojętne ma charakter orientacyjny. Komórki Gauchera są zabarwione na żółto-pomarańczowe, co odróżnia je od innych komórek, dając jasnożółty kolor,
Najbardziej wyraźne zmiany histologiczne określa się w śledzionie. Śledziona osiąga ogromny rozmiar. Na odcinkach miazga ma wzór „marmurowy” - mnóstwo żółtawych plamek utworzonych przez skupisko komórek Gauchera. Podobne nacieki występują w wątrobie, która znacznie wzrasta i traci strukturę zrazikową. Zmiany ogniskowe obserwuje się w tkance kostnej wraz z rozwojem zniszczenia kości, w połączeniu ze zmianami sklerotycznymi. Proces ten dotyczy głównie dużych kości - kości piszczelowej, kości udowej i kości ramiennej. Odkładanie się patologicznego substratu zachodzi w węzłach chłonnych, co prowadzi do ich umiarkowanego rozrostu. Obserwowano również osady w skórze z przebarwieniami, zwłaszcza w miejscach narażonych na światło. Zmiany patologiczne występują w rogówce. W szpiku kostnym, w przeciwieństwie do śledziony, komórki Gauchera są rozproszone wśród normalnych hemocytów, a duża liczba występuje dwa lub trzy razy. Zaobserwowano także specyficzne złogi w płucach, makrofagi pęcherzykowe są infiltrowane śródmiąższową tkanką płuc. W przewlekłej postaci choroby Gauchera zakres zaatakowanych narządów jest zwykle ograniczony do układów krwiotwórczych, limfatycznych i kostnych. W ostrej postaci występuje znaczne nagromadzenie glukocerebrozydu w układzie nerwowym, narządy wzroku, przewód pokarmowy, nadnercza i nerki są również dotknięte. W układzie nerwowym znajdują się duże skupiska komórek wokół naczyń, w neuronach. Zwyrodnienie neuronów wzgórza, jąder podstawy jądra pnia, rdzenia kręgowego i móżdżku rozwija się.
Choroba Gauchera jest rodzinna, a bracia i siostry często chorują w tej samej rodzinie. Choroba o tej samej częstotliwości występuje u mężczyzn i kobiet. Jest przenoszony przez autosomalny typ recesywny, który nie jest powiązany z płcią. U osób z heterozygotycznym nosicielem patologicznego genu zmniejsza się aktywność glukocerebrozydu w leukocytach. Przyjmuje się, że podatne i ostre formy choroby Gauchera są wynikiem dwóch różnych mutacji autosomalnego genu allelicznego recesywnego. W literaturze znajdują się opisy przypadków choroby, w których mówimy o dominującym typie dziedziczenia z niepełną penetracją, co odnotowuje się w zamkniętych grupach etnicznych.
Nasilenie objawów klinicznych w chorobie Gauchera zależy bezpośrednio od stopnia defektu enzymu. Im bardziej aktywność enzymu jest zmniejszona, tym choroba pojawia się we wcześniejszym wieku iw cięższej postaci. Istnieją trzy formy choroby Gauchera: infantylna - występuje u niemowląt, młodocianych - występuje u dzieci młodszych i średnim wieku, a tak zwana osoba dorosła występuje u starszych dzieci i dorosłych. W zależności od przebiegu klinicznego rozróżnia się: 1) ostry wariant dziecięcy, który występuje w postaci dziecięcej i wczesno młodzieńczej i charakteryzuje się szybko postępującym przebiegiem z wyraźnymi zaburzeniami neurologicznymi; 2) przewlekłe - obserwuje się u dorosłych i w późnych formach młodzieńczych. Choroba charakteryzuje się długim przebiegiem, którego wiodącym zespołem jest splenomasgalia.
Ostry przebieg złośliwy występuje, gdy choroba występuje w niemowlęctwie. Dzieci rodzą się na zewnątrz zdrowo. Wkrótce dziecko przejawia oznaki opóźnienia w rozwoju psychomotorycznym. Nastąpił zły przyrost masy i wzrostu. Nie ma odpowiedniej dla wieku reakcji na środowisko, dzieci są ospałe, apatyczne. Hipotrofia jest stopniowo tworzona. Ostry przebieg charakteryzuje się uogólnioną zmianą narządów wewnętrznych, która determinuje różnorodność objawów klinicznych. Rozmiar brzucha gwałtownie wzrasta z powodu hepatosplenomegalii. Charakterystyczne są różne zaburzenia nerwicowe - opóźnienie rozwoju psycho-neurologicznego, ataki drgawek toniczno-klonicznych, opisthotonus. Zaburzenia opuszkowe charakteryzują się cichym krzykiem dziecka, uszkodzeniem nerwów okulomotorycznych w postaci zbieżnego zeza, upośledzonym połykaniem. Rozwija się nadciśnienie mięśniowe - sztywna szyja, zgięte, nieprostujące się kończyny; sztywność spastyczna może osiągnąć pełną decerebrację. Węzły chłonne są umiarkowanie powiększone. Specyficzne uszkodzenie płuc prowadzi do rozwoju zaburzeń oddechowych. Pojawia się kaszel, sinica, duszność, postępuje niewydolność oddechowa. Niedokrwistość i trombocytopenia we krwi, rozwija się zespół krwotoczny. W szpiku kostnym występuje znaczna infiltracja komórek Gauchera. Rokowanie w niemowlęctwie jest niekorzystne. Naruszenie połykania prowadzi do niemożności jedzenia, ciężkiej dystrofii, zmniejszonej reaktywności organizmu. Śmierć następuje w wyniku wstąpienia wtórnych powikłań - zapalenia płuc, zaburzeń oddechowych, aspiracji mas pokarmowych. Śmierć obserwuje się w pierwszym roku życia. Ostry przebieg obserwuje się również w młodzieńczej postaci choroby Gauchera u dzieci w wieku przedszkolnym i podstawowym. Proces ten charakteryzuje się również znacznym uogólnieniem, uszkodzeniem różnych narządów wewnętrznych, infiltracją szpiku kostnego, ale postępuje mniej gwałtownie. Śmierć występuje z objawami dystrofii i ciężkich zaburzeń neurologicznych. Czas trwania choroby nie przekracza 2 lat od wystąpienia pierwszych objawów klinicznych. We krwi - ciężka niedokrwistość i małopłytkowość. We krwi nie znaleziono specyficznych komórek Gauchera, ponieważ nie eliminują one ze szpiku kostnego.
Kliniczny wariant choroby Gauchera, charakteryzujący się przewlekłym przebiegiem, jest bardziej łagodną postacią. Choroba może również wystąpić w dzieciństwie i jest bezobjawowa przez długi czas. Pierwsze objawy pojawiają się w okresie dojrzewania lub u dorosłych. W związku z długim, bezobjawowym początkowym okresem, nawet trudno jest ustalić czas wystąpienia choroby nawet w historii. Pierwsze objawy są zwykle spowodowane zmianą w śledzionie - łagodny ból w lewym podżebrzu, uczucie pełności w tym obszarze. Potem następuje umiarkowany wzrost śledziony i wątroby. U dzieci opisano wariant choroby Gauchera z uszkodzeniem kości. Obraz kliniczny był zdominowany przez ból kości kończyn dolnych, kulawiznę. W schorzeniach przewlekłych zazwyczaj nie wpływa na układ nerwowy i nie ma opóźnień w rozwoju psychofizycznym. Zasadniczo dochodzi do infiltracji narządów opcjonalnej hematopoezy (śledziony, wątroby), tkanki kostnej i szpiku kostnego. Wiodącym objawem klinicznym jest powiększenie śledziony. Śledziona może osiągnąć ogromny rozmiar i zostać ustalona przy wejściu do miednicy małej. Jest gęsty, wyboisty i może być bolesny z powodu obecności zapalenia peryplenowego. Nieco później w proces zaangażowana jest wątroba, która może być również duża, badanie dotykowe jest gęste i bezbolesne. Żółtaczka i wodobrzusze nie są charakterystyczne dla choroby Gauchera. Ciężka hepatosplenomegalia prowadzi do znacznego zwiększenia objętości brzucha. Pacjenci mają charakterystyczny wygląd - duży wybrzuszony brzuch. Często rozwijają się zmiany kostne, martwiące się bólem kości cewkowych - kości udowej, ramiennej. Z powodu intensywnego bólu mobilność jest ograniczona. Możliwe są spontaniczne złamania długich kości rurkowych, deformacja szkieletu, tworzenie się garbu, rozwój zapalenia szpiku. Badanie rentgenowskie bada osteoporozę i torbiele kostne, rozszerzenie kanału szpiku kostnego i zanik warstwy korowej kości kanalikowych. Charakterystyczne cechy radiograficzne są wykrywane w kościach udowych i piszczelowych. Z powodu hiperostozy po obu stronach trzonu kości mają deformację w kształcie maczugi - „kolbę Erlenmeyera”. Kości czaszki zwykle nie cierpią. W chorobie Gauchera występują zmiany skórne w postaci plam żółto-brązowej pigmentacji, z dominującą lokalizacją na plecach, dłoniach, ale z reguły występują one w późnym okresie. Podobne zmiany mogą dotyczyć błon śluzowych. Żółte plamy znajdują się na fałdach. Limfadenopatia jest stosunkowo rzadkim objawem i jest umiarkowana. Obraz krwi nie ma konkretnych oznak. Występuje umiarkowana niedokrwistość, leukopenia, małopłytkowość, wzrastająca w okresie terminalnym. Z jednej strony pancytopenia jest spowodowana naciekaniem szpiku kostnego przez komórki Gauchera, z drugiej strony hipersplenizmem. Zespół krwotoczny przez długi czas jest umiarkowany w postaci krwotoków podskórnych, później łączy się z krwawieniem z nosa, przewodu pokarmowego. Wynika to zarówno z postępu małopłytkowości, jak i rozwoju nadciśnienia wrotnego, któremu towarzyszą żylaki przewodu pokarmowego. U leukogramu możliwa jest umiarkowana neutropenia z limfocytozą i monocytozą. Nie znaleziono komórek Gauchera we krwi obwodowej. Znajdują się w badaniu mielogramu.
Ogólny stan pacjentów może pozostać zadowalający. Odnotowuje się ogólne osłabienie, zmęczenie, niską gorączkę. Przez długi czas zdolność do pracy pozostaje. W postaci przewlekłej choroba jest podzielona na wiele lat. Zauważono, że choroba ma bardziej przedłużony przebieg niż jej starsze objawy pojawiły się w starszym wieku. Wiele dzieci żyje do dorosłości. Pomimo stosunkowo łagodnego przebiegu prognozy pozostają słabe. U pacjentów rozwija się kacheksja, występują poważne wtórne infekcje, krwotoki w ważnych narządach, co ostatecznie prowadzi do zgonu.
Głównym kryterium rozpoznania choroby jest wykrycie komórek Gauchera w mielogramie i nakłucie śledziony. W dzieciństwie diagnoza jest trudna, ponieważ wiodącym objawem - powiększenie śledziony, niedokrwistość, małopłytkowość, leukopenia - obserwuje się również w innych chorobach. Pod tym względem splenomegalia o nieznanym pochodzeniu służy jako wskazanie do diagnostycznego nakłucia śledziony. Obecnie zwiększyła się możliwość diagnozowania choroby Gauchera. Badania biochemiczne pozwalają określić niską aktywność enzymu glukocerebrozydazy w leukocytach krwi obwodowej, hodowli fibroblastów skóry, homogenatach tkankowych. Diagnoza jest możliwa w okresie prenatalnym. Cechą diagnostyczną jest chemiczne oznaczenie podwyższonego poziomu glukocerebrozydu w materiale biopsyjnym i osadzie moczu. Charakteryzuje się zwiększoną aktywnością kwaśnej fosfatazy. W badaniu krwi poziomy lipidów w surowicy mieszczą się w normalnych granicach. Występuje niewielki wzrost frakcji fosfolipidów glukocerebrozydu. Poziom cholesterolu w osoczu jest normalny. Całkowite białka i frakcje białkowe również nie mają specjalnych nieprawidłowości. W zakresie diagnostyki różnicowej konieczne jest wykluczenie choroby Niemanna-Picka i innych chorób akumulacji, procesów hemolitycznych.
Leczenie objawowej choroby Gauchera - walka z wtórną infekcją, transfuzją składników krwi. W przewlekłym przebiegu splenektomia jest środkiem paliatywnym, znacznie zmniejsza cytopenię i zespół krwotoczny. Niedawno perspektywy leczenia wiążą się z terapią zastępczą - wprowadzeniem brakującego enzymu, oczyszczonych preparatów enzymatycznych.
Choroby akumulacji lipidów u dzieci
Choroby akumulacji lipidów (lipidoza, w wąskim znaczeniu sfingolipidozy) są rozumiane jako heterogeniczna grupa chorób charakteryzujących się upośledzonym metabolizmem przedstawicieli różnych klas lipidów. Wiele z nich to wrodzone choroby lizosomalne, w których występuje defekt pewnego enzymu lizosomalnego, który bierze udział w katabolizmie sfingolipidów. Rozszczepianie sfingolipidów, które są normalną częścią mózgu, a także innych narządów i płynów pozakomórkowych, jest przerywane na pewnym etapie, co prowadzi do ich akumulacji i charakteryzuje się klinicznie postępującymi zaburzeniami ruchowymi i psychicznymi, uszkodzeniem narządów miąższowych, skóry, siatkówki.
Choroby akumulacji lipidów są uwarunkowane genetycznie. Ogólnie rzecz biorąc, istnieje dziedziczenie autosomalne recesywne, z wyjątkiem choroby Fabry'ego, która jest dziedziczona w połączeniu z chromosomem X. Choroby występują głównie w niemowlęctwie, ale istnieją formy młodzieńcze i przewlekłe. Wynik jest w większości śmiertelny Próby zastąpienia enzymu zamkniętego w liposomach nie dają zachęcających wyników.
Patogeneza zaburzeń psychicznych w zaburzeniach spichrzania lizosomalnego wydaje się opierać na dwóch wspólnych konsekwencjach niedostatecznej degradacji składników komórkowych. Akumulacja przekraczająca próg krytyczny prowadzi do zakłócenia funkcji komórki i umierają. Ponadto ich śmierć może być związana z toksycznym działaniem niektórych akumulujących się związków podobnych do detergentów. Dodatkowym czynnikiem zaburzeń psychicznych jest zniekształcenie skomplikowanej geometrii neuronów. W odpowiedzi na nagromadzenie niestrawionych składników komórkowych w neuronach powstają niezwykłe, bardzo duże procesy, zwane mega-euritami. Są one większe niż ciało komórki macierzystej i, w swoich wielu gałęziach styloidów, losowo, nieprawidłowo kontaktują się z innymi neuronami i dendrytami, znacząco zakłócając normalny „wzór okablowania” mózgu.
Najbardziej znanymi i powszechnymi chorobami tej grupy są Tay-Sachs, Gaucher, Niemann-Pick i inni.
Choroba Tay-Sachsa - dziedziczona przez recesywny typ gangliozydozy, który jest szczególnie powszechny wśród Żydów. Ta patologia charakteryzuje się niedoborem enzymu heksozoaminidazy A (który bierze udział w katabolizmie gangliozydów mózgowych), w wyniku czego te lipidy gromadzą się w neuronach; jednocześnie zaburzone są funkcje mózgu, rozwija się ślepota i umiera dziecko,
W chorobie Niemanna-Picka u dorosłych sfingomielina gromadzi się głównie w śledzionie i wątrobie; dzieci mają upośledzenie umysłowe i wczesną śmierć. Choroba jest spowodowana brakiem jednego z izoenzymów sfingomielinazy.
Choroba Gauchera charakteryzuje się nadmiernym odkładaniem się cerebrozydów w makrofagach śledziony, wątroby, węzłów chłonnych i szpiku kostnego z powodu genetycznie określonej wady enzymu glikokerebrozydazy.
Przed przystąpieniem do rozważania prywatnych kwestii zaburzeń metabolizmu lipoprotein i miażdżycy, konieczne jest rozważenie pewnych ogólnych przepisów dotyczących metabolizmu cholesterolu w organizmie, charakterystyki składu i form transportu form lipidów krwi.
194.48.155.245 © studopedia.ru nie jest autorem opublikowanych materiałów. Ale zapewnia możliwość swobodnego korzystania. Czy istnieje naruszenie praw autorskich? Napisz do nas | Opinie.
Wyłącz adBlock!
i odśwież stronę (F5)
bardzo konieczne
Choroby lizosomalne u dzieci
Wiele z ponad 40 opisanych chorób dziedzicznych z defektami enzymów lizosomalnych charakteryzuje się uszkodzeniem wątroby.
Dotyczy to przede wszystkim choroby Gauchera, Niemanna-Picka, Wolmana, wielu mukopolisacharydoz, oligosacharydoz, leukodystrofii metachromatycznej, chorób Farbera, Fabry'ego, gangliozydozy typu I.
Choroba Gauchera. Występuje powiększenie wątroby. Histologicznie określone komórki Gauchera, które są powiększonymi komórkami Kupffera z mimośrodowo położonym jądrem i charakterystyczną cytoplazmą, wyglądającymi jak „zmięta bibułka”. W obszarze grup komórek Gauchera w płacie wątrobowym iw drogach portalowych można zaobserwować zwłóknienie. Może rozwinąć się marskość wątroby.
Choroba Niemanna - Pick. Z zaangażowaniem w proces patologiczny wątroby, staje się powiększony, blady. Mikroskopowo: struktura zrazików nie jest złamana, zwłóknienie nie jest charakterystyczne. Komórki Kupffera są powiększone, mają spienioną cytoplazmę wakuolacji. Podobne zmiany obserwuje się w hepatocytach. Komórki gromadzą keroidy, cholesterol i fosfolipidy. Mikroskopia elektronowa ujawnia charakterystyczne figury mielinowe składające się z koncentrycznych lub równoległych płytek osmiofilnych. W klinicznym wariancie choroby z normalną aktywnością sfingomielinazy w wątrobie i leukocytach można zaobserwować obraz morfologiczny podobny do noworodkowego zapalenia wątroby.
Choroba Wolmana. Wątroba jest powiększona, pomalowana na żółto. Histologicznie stłuszczenie występuje przy dużej liczbie komórek piankowatych, które są hepatocytami, komórkami Kupffera zawierającymi duże ilości cholesterolu i lipidów. Cholesterol jest najlepiej wykrywany podczas badania skrawków zamrożonej tkanki wątroby w świetle spolaryzowanym.
Mukopolisacharydoza. Uszkodzenie wątroby spowodowane jest nagromadzeniem kwaśnych glikozaminoglikanów i gangliozydów w komórkach i substancji międzykomórkowej. Występuje powiększenie wątroby. Histologicznie objawia się wakuolizacją hepatocytów i komórek Kupffera oraz, w mniejszym stopniu, nabłonkiem dróg żółciowych. Z czasem może rozwinąć się zwłóknienie wątroby.
Mukolipidoza. Wątroba jest powiększona, pomalowana na żółto. Histologicznie stłuszczenie występuje przy dużej liczbie komórek piankowatych, które są hepatocytami, komórkami Kupffera zawierającymi duże ilości cholesterolu i lipidów. Cholesterol jest najlepiej wykrywany podczas badania skrawków zamrożonej tkanki wątroby w świetle spolaryzowanym.
Oligosacharydozy. Wątroba bierze udział w tym procesie we wszystkich postaciach choroby. Istnieje hepatomegalia z wakuolizacją cytoplazmy komórek Kupffera i hepatocytów. Vacuole mają różne rozmiary, mogą się łączyć w raczej duże. Vacuolization można również zaobserwować w komórkach śródbłonka i nabłonku dróg żółciowych.
Leukodystrofia metachromatyczna. W wątrobie, w makrofagach dróg portalowych, określa się granulki metachromatyczne i można je również znaleźć w fibroblastach i komórkach Kupffera. W woreczku żółciowym można określić brodawczaki w błonie śluzowej dzięki obecności komórek piankowych w strefie podnabłonkowej.
Choroba Farbera. Występuje powiększenie wątroby. Nagromadzenie ceramidu i gangliozydów występuje w hepatocytach dzięki wakuolizacji cytoplazmy, w wyniku czego stają się pieniste. Ponadto rozwija się reaktywny proces ziarniniakowy z wynikiem zwłóknienia. Lipogranulomy są rozsiewane przez tkankę wątroby, składają się z limfocytów, makrofagów, wielojądrowych komórek olbrzymich.
Choroba Fabry'ego. Podobnie jak w innych narządach, w wątrobie nagromadzenie globotriaosilceramidu zachodzi głównie w komórkach śródbłonka naczyniowego.
Gangliozydozy. W postaciach choroby z zajęciem wątroby dochodzi do powiększenia wątroby. Gdy obserwuje się mikroskopię świetlną, wakuolacja cytoplazmy hepatocytów i komórek Kupffera, co nadaje im pienisty wygląd. Mikroskopia elektronowa identyfikuje powiększone przezroczyste lizosomy zawierające siatkowy materiał ziarnisty.
Lizosomalne choroby spichrzeniowe
Enzymy lizosomalne niszczą makrocząsteczki lub samą komórkę (na przykład, gdy przetwarzane są składniki strukturalne komórki) lub są wychwytywane z zewnątrz. Odziedziczone wady lub niedobory enzymów lizosomalnych (lub innych składników lizosomalnych) mogą prowadzić do akumulacji niezdegradowanych metabolitów. Zgodnie z obecnością licznych specyficznych niedoborów choroby, akumulacja jest zwykle grupowana biochemicznie, w zależności od nagromadzonego metabolitu.
- mukopolisacharydoza,
- sfingolipidoza (lipidoza),
- mukolipidoza.
Najważniejsze to mukopolisacharydoza i sfingolipidoza. Glikogenoza typu 2 jest zaburzeniem akumulacji lizosomalnej, ale większość glikogenozy nie.
Ponieważ komórki siateczkowo-śródbłonkowe (na przykład w śledzionie) są bogate w lizosomy, tkanka siateczkowo-śródbłonkowa jest uszkodzona w wielu chorobach akumulacji lizosomalnej, ale z reguły najbardziej cierpią tkanki najbogatsze w podłoże. mając na uwadze, że mukopolisacharydoza wpływa na wiele tkanek, ponieważ mukopolisacharydy są obecne w całym ciele.
Mukopolisacharydoza (MPS). Mukopolisacharydoza jest dziedzicznym brakiem enzymów biorących udział w niszczeniu glikozaminoglikanów. Glikozaminoglikany (dawniej nazywane mukopolisacharydami) są pospolitymi polisacharydami powierzchni komórki i macierzy i struktur zewnątrzkomórkowych. Niedobory enzymów, które zapobiegają niszczeniu glikozaminoglikanów, powodują gromadzenie się fragmentów glikozaminoglikanów w lizosomach i powodują rozległe zmiany w kościach, tkankach miękkich i ośrodkowym układzie nerwowym. Dziedziczenie jest zazwyczaj autosomalne recesywne (z wyjątkiem mukopolisacharydozy typu II).
Wiek występowania, objawy kliniczne i nasilenie różnią się w zależności od rodzaju.
Powszechne objawy obejmują szorstkie rysy twarzy, opóźniony rozwój nerwowy i regresję, przykurcze stawów, organomegalię, sztywne włosy, postępującą niewydolność oddechową, wady serca, zmiany szkieletowe i podwichnięcie kręgów szyjnych.
Diagnoza jest sugerowana na podstawie historii choroby, danych z inspekcji, nieprawidłowości kostnych (na przykład wielorakiej dysostozy), stwierdzonych w badaniu szkieletu, oraz podwyższonych całkowitych i frakcjonowanych glikozaminoglikanów. Rozpoznanie potwierdza się analizując enzymy w hodowli fibroblastów (prenatalnie) lub leukocytów obwodowych (po urodzeniu). Przeprowadzane są dodatkowe badania w celu monitorowania zmian specyficznych dla narządu (na przykład echokardiografia w przypadku wad zastawek, audiometria w celu wykrycia zmian w słuchu).
Leczenie mukopolisacharydozy typu I (choroba Hurlera) polega na uzupełnieniu enzymu α-L-iduronidazy, który skutecznie zatrzymuje progresję i przywraca wszystkie powikłania choroby inne niż CNS. Transplantacja hematopoetycznych komórek macierzystych (HSC) również okazała się skuteczna na początku badań, ale nie jest skuteczna w leczeniu choroby OUN.
Sfingolipidoza. Sfingolipidy są normalnymi składnikami lipidowymi błon komórkowych, gromadzą się w lizosomach i powodują rozległe zmiany w neuronach, kościach i innych zmianach, gdy defekt enzymu zapobiega ich zniszczeniu. Chociaż częstość występowania jest niska, częstotliwość form nośnikowych niektórych form jest wysoka. Choroba Gauchera jest najczęstszą opryszczką.
Choroba Gauchera
Choroba Gauchera to sfingolipidoza wynikająca z niedoboru glukocerebrozydazy, która prowadzi do akumulacji glukocerebrozydu i związków pokrewnych. Objawy i objawy różnią się w zależności od typu.
Typ I (nie-neuropatyczny) jest najczęstszy (90% wszystkich pacjentów). Resztkowa aktywność enzymu jest maksymalna. Żydzi aszkenazyjscy są najbardziej zagrożeni; 1/12 to nośniki. Wiek wystąpienia choroby waha się od 2 lat do końca dorosłości. Objawy i objawy obejmują powiększenie śledziony, choroby kości, opóźnienie wzrostu, opóźnione dojrzewanie płciowe, zasinienie i łuszczkę. Krwawienie z nosa i siniaki z małopłytkowości są częstymi objawami. Promienie rentgenowskie pokazują uderzające końce długich kości (deformacja rurkowa Erlenmeyera) i ścieńczenie korowe.
Typ II (ostra neuropatia). Początek choroby przypada na okres niemowlęctwa.
Typ III (podostra neuropatia) pod względem zachorowalności, aktywności enzymatycznej i ciężkości klinicznej znajduje się między typami I i II. Choroba występuje w dowolnym momencie w dzieciństwie. Objawy kliniczne zależą od podtypu i obejmują postępującą demencję i ataksję (Ilia).
Diagnostyka
- Oznaczanie aktywności enzymu.
Diagnoza jest dokonywana na podstawie analizy enzymów leukocytów. Nośniki są identyfikowane, a typy są rozróżniane na podstawie analizy mutacji. Chociaż biopsja nie jest konieczna, komórki Gauchera - makrofagi wypełnione lipidami w wątrobie, śledzionie lub szpiku kostnym, które wyglądają jak zmięta tkanka - są diagnostyczne.
Leczenie
- W typach I i III: uzupełnienie enzymu przez łożyskową lub rekombinowaną glukocerebrozydazę.
- Czasami miglaustat, splenektomia lub przeszczep komórek macierzystych.
Pacjenci, którzy otrzymują substytucję enzymatyczną, wymagają regularnego monitorowania poziomu hemoglobiny i płytek krwi, regularnej oceny stanu śledziony i objętości wątroby, CT lub MRI, a także regularnej oceny stanu choroby kości w badaniu szkieletu, absorpcji promieniowania rentgenowskiego o podwójnej energii lub MRI.
Splenektomia może być przydatna u pacjentów z niedokrwistością, leukopenią, małopłytkowością lub gdy wielkość śledziony powoduje dyskomfort.
Choroba Niemanna-picka
Choroba Niemanna - Pick - sfingolipidoza spowodowana niewystarczającą aktywnością sfingomielinazy, która prowadzi do akumulacji sfingomieliny (ceramidowej fosforylocholiny) komórek siateczkowo-śródbłonkowych.
Choroby akumulacyjne
Mukopolisacharydoza jest dziedziczną chorobą tkanki łącznej, w której występuje połączone uszkodzenie układu mięśniowo-szkieletowego, narządów wewnętrznych, oczu i układu nerwowego
Częstotliwość 1: 400 000
Synonimy - wielokrotna dysostoza, mucochondrodystrofia, gargulec
Zaburzona synteza i degradacja glikozaminoglikanów (GAG), które gromadzą się w komórkach (prowadząc do śmierci) różnych narządów i są wydalane w znacznych ilościach z moczem (siarczan chondroetylu i monosiarczan heparanu)
Brak enzymów lizosomalnych biorących udział w rozkładzie glikozaminoglikanów (GAG)
Typowy widok ogólny- niski wzrost, duża głowa ze zniekształconymi rysami twarzy, duży brzuch, półgięty w łokciu, stawie biodrowym i kolanowym twarz Amimichnoe z niskim nosem,
exophthalmos, grube ciemne brwi, półotwarte usta i sztywne, wystające włosy
Zmiany kości: dolichokefaliczna lub oksykefaliczna, wydłużanie i rozszerzanie się dołu przysadki
Zmiany w 12. klatce piersiowej i 1- i 2 kręgach lędźwiowych według typu „haczyka na ryby” lub języka, zmiany w kościach miednicy, pogrubienie przynasady kości długich kończyn i kości nadgarstka, zmniejszenie inteligencji, zmiany w oczach i utrata słuchu zwiększają się z wiekiem, a dystrofia mięśnia sercowego wątroby i śledziony przewlekły proces oskrzelowo-płucny
Zespół Hurlera- autosomalny recesywny typ dziedziczenia
Zespół Huntera- recesywny sprzężony z X
Zespół Sanfillipo, odróżniają typ A, B, C, D (różnią się tylko defektami biochemicznymi), klinika jest taka sama
Zespół Morkio(Typ 4 MPS), typ dziedziczenia - Wnęka. Charakteryzuje się hiper stawami
Zespół Scheye(Typ 5 MPS). Typ dziedziczenia - A-Rec. Forma alleliczna zespołu Hurlera
Syndrom Maroto-Lamy,(Typ 6 MPS) typ dziedziczenia A-rec
Zespół Sly(Typ 7 MPS), typ dziedziczenia - A-rec
Glikogenoza
- grupa dziedzicznych enzymopatii charakteryzujących się nadmiernym odkładaniem glikogenu w tych narządach i tkankach, w których normalnie się odkłada: wątroba, nerki, mięśnie, serce
Istnieje 10 znanych typów chorób glikogenowych z powodu defektu tego samego enzymu, najbardziej badanego 6
Typ 1 - choroba Girke, rodzaj dziedziczenia –A-recz
Typ 2 - choroba Pompego, rodzaj dziedziczenia –A-recz
Typ 3 - choroba Fobosa, choroba odry, limfecrinoza
Glikogenoza typu 4 (amylopektynoza)
Glikogenoza typu 5 - niedobór miofosforylazy
Glikogenoza typu 6 - choroba Gersa (niewydolność hepatofosforylazy
Choroba von Gierke
Objawia się zapaleniem wątroby u dzieci i nefromegaliami, hipoglikemią i kwasicą. Terapia ma na celu zapobieganie hipoglikemii poprzez długotrwałe, stałe nosowo-żołądkowe
karmienie lub przepisywanie diety bogatej w węglowodany.
W okresie niemowlęcym powiększenie wątroby, kardiomegalia i niedociśnienie mięśniowe. Dotknięte są wszystkie narządy i tkanki. Nie ma skutecznego leczenia. Większość dzieci umiera przed 1 rokiem niewydolności serca i płuc.
Lipidoza
Wewnątrzkomórkowa lipidoza jest powodowana przez defekty enzymów lizosomalnych biorących udział w rozkładzie wysokocząsteczkowych związków komórkowych, dzięki czemu pewne substancje gromadzą się wewnątrz lizosomów, co ostatecznie prowadzi do śmierci komórek. Nimman's Disease - Pick
Choroba Niemanna - Pica jednoczy grupę sfingomielolipidozy, charakteryzującą się nagromadzeniem sfingomieliny z powodu zmniejszenia aktywności enzymu sfingomielinazy katalizującego hydrolizę sfingomieliny z utworzeniem reszt fosforylocholiny i ceramidu.
Normalnie sfingomielina jest integralnym elementem błon organelli subkomórkowych, siateczki endoplazmatycznej, mitochondriów, jak również głównego lipidu osłonki mielinowej i zrębu erytrocytów. W chorobie Niemanna-Picka sfingomielina gromadzi się w nadmiarze w tych komórkach lub ich składnikach. Sfingomielinę można znaleźć w wątrobie, śledzionie, węzłach chłonnych, pęcherzykach i mięśniu sercowym. Klinicznie, choroba Niemanna-Picka objawia się hepatosplenomegalią od urodzenia, postępującym uszkodzeniem układu nerwowego i zmniejszoną inteligencją.
Najczęściej obserwuje się typ A (klasyczna forma infantylna, ostra postać neuropatyczna). Choroba objawia się po urodzeniu i charakteryzuje się uszkodzeniami narządów wewnętrznych i centralnego układu nerwowego.
Już po 3 miesiącach obserwuje się trudności z karmieniem, hipotropię, a po 6 miesiącach stwierdza się hepatosplenomegalię. Z reguły wątroba powiększa się wcześniej niż śledziona. Dzieci są wyczerpane, charakteryzują się dużym wystającym brzuchem i cienkimi kończynami. W przypadku zaburzeń neurologicznych występuje wyraźna hipotonia, ucisk odruchów ścięgnistych, brak reakcji na otoczenie, zatrzymanie rozwoju motorycznego, a następnie utrata już nabytych umiejętności. Wczesne słuchanie jest ograniczone. Skóra staje się brązowo-żółta dzięki sfingomielinie. W około 50% przypadków plamka w kolorze wiśniowym znajduje się w plamce żółtej siatkówki. Opisano również zmętnienie rogówki, brązowe zabarwienie przedniej torebki soczewki. Chore dzieci zazwyczaj umierają w trzecim roku życia.
W przypadku typu B (forma trzewna, postać przewlekła bez udziału układu nerwowego) główne objawy kliniczne rozwijają się później niż w przypadku typu A.
Obrzęk śledziony pojawia się w wieku 2-6 lat, później wpływa na wątrobę i płuca (pacjenci są podatni na częste zakażenia dróg oddechowych). Objawy zmian nieobecny, wręcz przeciwnie, w niektórych przypadkach odnotowuje się wysokie zdolności intelektualne. Oczekiwana długość życia nie ulega zmniejszeniu.
Typ C (podostra, młodzieńcza postać, przewlekła postać neuropatyczna) objawia się po 1-2 latach
charakteryzują się zaburzeniami neurowirusowymi. Najpierw pojawia się niedowład wątroby i śledziona (mniej niż
wyrażone w porównaniu z typami A i B), można zaobserwować cholestazę. Objawy neurologiczne
rozwijać się na tle uszkodzeń narządów wewnętrznych, zaznaczonej hipotonii, zwiększonej
głębokie odruchy ścięgna, które są zastępowane przez spastyczny paraliż, jak również celowe
drżenie, umiarkowana ataksja, drgawki. Większość pacjentów umiera w wieku 5-15 lat.
Diagnoza opiera się na obrazie klinicznym, wykrywaniu komórek piankowatych w biopsjach tkanek,
oznaczanie aktywności sfingomielinazy w ekstraktach tkankowych (przy użyciu radioaktywnych
sfingomielina). Rozpoznanie potwierdza się przez określenie zawartości lipidów w układzie limfatycznym
naczynia, sfingomielina przy użyciu wysokosprawnej chromatografii cieczowej, mierząca aktywność sfingomieliny w cebulkach włosów.
Specyficzne leczenie choroby Niemanna - Szczyt nie jest rozwinięty.
Choroba Gauchera (lipidoza glukocerebrozydowa, glukocerebrozydoza) jest jedną z najczęstszych
dziedziczne zaburzenia metabolizmu glikolipidów.
Uważa się, że podstawą choroby Gauchera są mutacje alleliczne kodowania genów
glukocerebrozydaza jest enzymem, który katalizuje hydrolityczne rozszczepienie glukozy
glukocerebrozyd, który gromadzi się w różnych narządach i tkankach. Po raz pierwszy pacjent z tym
opisał patologię francuskiego dermatologa Gauchera (Ph. Ch. E. Gaucher) w 1882 roku
Typ I (przewlekły lub dorosły, neuropatyczny)charakteryzuje się rozwojem splenomegalii krótko po urodzeniu.
Zaburzenia kości obejmują napady bólu kości, które utrzymują się przez wiele dni i tygodni, złamania, rozszerzenie części kości udowej i aseptyczną martwicę głowy.
Możliwa jest infiltracja przez makrofagi płuc i serca, prowadząca do nadciśnienia płucnego i podatności na rozwój zapalenia płuc.
U niektórych pacjentów w późniejszym wieku notuje się żółto-brązową pigmentację twarzy i kończyn dolnych.
Brak objawów neurologicznych. Pacjenci żyją do średniego wieku, chociaż średnia długość życia jest bardzo zróżnicowana. Choroba postępuje powoli.
Typ II (ostra infantylna, ostra neuropatyczna)może rozwinąć się natychmiast po urodzeniu i do 18 miesięcy (głównie w ciągu 3 miesięcy).
Początkowe objawy - słaby płacz, powolne ssanie, brak odruchu Moro, hepatosplenomegalia. U dzieci wykrywany jest zez, trudności w połykaniu, głowa znajduje się w pozycji retrofleksji. W ciągu 9 miesięcy rozwija się paraliż spastyczny z podwyższonymi odruchami ścięgnistymi, klonusem i sztywnością mięśni. W rzadkich przypadkach występują drgawki. Coraz więcej postępujących zaburzeń opuszkowych prowadzi do śmierci dziecka w wyniku powtarzającego się zapalenia płuc w wieku od 1 miesiąca do 2 lat (średni wiek wynosi 9 miesięcy).
Typ III (młodzieńczy lub podostry, neuropatyczny)objawia się w drugim roku życia splenomegalii. Hepatomegalia jest umiarkowanie wyrażona. Następnie następuje „okres ciszy” trwający od 3 do 7 lat, po którym następuje oczywiste zaburzenia neurologiczne. Objawy neurologiczne (zez, spastyczny porażenie, ataksja, drgawki) nie są wyraźne. Śmierć zwykle występuje 2 lata po pojawieniu się zaburzeń neurologicznych.
Rozpoznanie opiera się na obrazie klinicznym, wykryciu komórek Gauchera w szpiku kostnym, wątrobie i węzłach chłonnych, ilościowym oznaczeniu glukocerebrozydu w biopsjach tkanek oraz bezpośredniej analizie aktywności glukocerebrozydazy w leukocytach, komórkach wątroby i śledzionie. Diagnoza jest potwierdzona badaniem rentgenowskim kości, co pozwala zidentyfikować rozszerzenie warstwy korowej dystalnej kości udowej (stożki Erlenmeyera).
Choroba Tay-Sachsa jest chorobą dziedziczną, która wpływa na ośrodkowy układ nerwowy (mózg i rdzeń kręgowy, a także ochronne błony oponowe). Podczas pierwszych 6 miesięcy życia dzieci z chorobą Tay-Sachsa rozwijają się normalnie, ale potem zaczynają cierpieć funkcje mózgu, a dzieci zwykle umierają w wieku 3-4 lat. Choroba Tay-Sachsa jest spowodowana defektem genetycznym, który nie powoduje syntezy heksozoaminidazy A, enzymu (czynnika chemicznego) niezbędnego do metabolizmu niektórych substancji w ośrodkowym układzie nerwowym.
(Metabolizm to transformacja, przechowywanie, wykorzystanie substancji w organizmie, a także usuwanie ich produktów metabolicznych). W przypadku braku heksozoaminidazy A substancje te gromadzą się w komórkach nerwowych mózgu, zakłócając ich pracę i ostatecznie niszcząc je.
Nadwrażliwość i nietypowa reakcja mogą być wczesnym objawem choroby Tay-Sachsa.
dziecko na głośne odgłosy. Pierwszym objawem choroby jest opóźnienie wzrostu i rozwój.
Dziecko stopniowo traci zainteresowanie otoczeniem i członkami rodziny, nabyte umiejętności znikają, na przykład dziecko przestaje siedzieć. Po pewnym czasie dziecko z chorobą Tay-Sachsa traci zdolność reagowania na podrażnienia, staje się ślepe i znacznie opóźnia rozwój umysłowy; funkcje mięśni, w tym zdolność do poruszania się, wydawania dźwięków, jedzenia i picia, znikają. W późniejszych stadiach choroby mogą wystąpić drgawki.
Sytuacja z chorobą Tay-Sachsa występuje, gdy wraz z badaniem lekarskim optyk (lekarz specjalizujący się w chorobach narządów wzroku) znajduje czerwonawą plamkę w dnie. Określenie ilości enzymu w płynach i tkankach pacjenta jest konieczne, aby potwierdzić diagnozę lub zidentyfikować nośnik. Wymagane jest badanie krwi i biopsja skóry (analiza drobnych fragmentów skóry). Diagnostyka prenatalna jest możliwa dzięki amniocentezie (aspiracja i analiza płynu owodniowego uzyskanego przez nakłucie pęcherza płodowego).
CZĘŚĆ XIII. DZIEDZICZNE CHOROBY AKUMULACYJNE
Dziedziczne choroby akumulacyjne (Lysosomal Storage Diseases) to grupa chorób, które rozwijają się, gdy rozpad związków zawierających węglowodany jest zaburzony i makrocząsteczki gromadzą się w różnych narządach i tkankach organizmu w wyniku genetycznie określonego niedoboru enzymu.
Wśród nich najważniejsze są następujące grupy chorób:
• szereg innych zaburzeń spichrzania lizosomalnego (choroba Pompego).
Do tej pory zidentyfikowano około 100 różnych nozologicznych form chorób akumulacyjnych.
Do niedawna medycyna nie miała skutecznych metod leczenia pacjentów z dziedzicznymi chorobami akumulacji. Terapia była paliatywna. Od lat 90-tych. XX wiek rozpoczął kliniczną korektę lizosomalnych chorób spichrzeniowych, stosując praktycznie bezpieczną i skuteczną enzymatyczną terapię zastępczą (Enzyme Replacement Therapy). Istotą tej terapii jest wprowadzenie do ciała pacjenta enzymu o normalnej aktywności. Zmodyfikowana forma enzymu pomaga wnikać do komórek docelowych, katalizując hydrolizę substratów akumulacyjnych. Ponieważ okres półtrwania enzymu w komórce wynosi kilkadziesiąt godzin, konieczne jest przeprowadzenie enzymatycznej terapii zastępczej przez całe życie.
Ta sekcja odzwierciedla tylko te formy patologii, które obserwuje się głównie u chłopców i dorosłych.
Rozdział 86. MUKOPOLIZAHARYDY
Wśród wszystkich zaburzeń spichrzania lizosomalnego najczęściej występują mukopolisacharydozy. W tej patologii, w wyniku niedoboru enzymów lizosomalnych, zmienia się katabolizm głównej substancji tkanki łącznej, glikozaminoglikanów. W lizosomach komórek dochodzi do ich akumulacji, co prowadzi do dużych zmian komórkowych i tworzenia charakterystycznego obrazu klinicznego.
Pierwsze informacje o mukopolisacharydozie pojawiły się w 1917 r., Kiedy C. Hunter opisał u dwóch braci, w wieku 8 i 9 lat, zmiany w układzie mięśniowo-szkieletowym, wątrobowo-śledzionowym i kardiomegalii, a także niewielki spadek inteligencji. Po 2 latach G. Gurler zaobserwował identyczny, ale ostrzejszy obraz kliniczny choroby u 2 chłopców, którzy nie byli spokrewnieni krwią.
Według współczesnej klasyfikacji obecnie istnieje 14 typów mukopolisacharydoz.
Dane dotyczące rodzaju dziedziczenia, częstości występowania choroby, lokalizacji genów i enzymów lizosomalnych, których spadek aktywności odpowiada odpowiedniej nozologicznej postaci patologii, jak również frakcje glikozaminoglikanów wydalanych z moczem podczas różnych typów mukopolisacharydozy, podsumowano w tabeli. 86-1.
Stosując diagnostykę DNA ustalono, że mutacja Q70X jest najczęstszą w rosyjskiej populacji pacjentów z niedoborem enzymu a-L-iduronidazy i wynosi 52,6%, co jest porównywalne z częstością tej mutacji w krajach skandynawskich - 62%. Mutacja W402X występuje w Rosji tylko u 6,1% probantów. Analiza porównawcza pokazuje, że genotypy Q70X / Q70X, Q70X / W402X, jak również kombinacja mutacji Q70X i W402X z małymi delecjami pociągają za sobą powstawanie ciężkich objawów klinicznych zespołu Gurlera.
Literatura opisuje najczęstsze mutacje w genie sulfatazy iduronowej (zespół Huntera). Wśród takich mutacji w populacji rosyjskiej odnotowano: G374G (ekson 8) u 7,9% pacjentów, mutacje w kodonie 88 u 7,9% probantów i mutacje w kodonie 467 u 9,5% pacjentów.
Tabela 86-1. Rodzaje dziedziczenia, częstotliwość występowania, lokalizacja genów, zmniejszona aktywność odpowiednich enzymów lizosomalnych i wydalanych z moczem glikozaminoglikanów (GAG) w różnych typach mukopolisacharydoz
Rodzaj dziedziczenia i częstotliwość występowania
Brak frakcji enzymów lizosomalnych GAG
Recesywny autosomalny (A / R); 1:40 000
α-L-iduronidaza; HS, DS
α-L-iduronidaza; HS, DS
α-L-iduronidaza; HS, DS
II (formy lekkie i ciężkie)
Recesywny, połączony z chromosomem X 1:70 000
Sulfataza iduronianu; HS, DS
N-acetylo-N, α-D-glukozaminidaza; HS
VI (formy lekkie i ciężkie)
Arylosulfataza B; DS
Uwagi: siarczan heparanu GS; DS - siarczan dermatanu; KS - siarczan keratanu; Cholesterol - siarczany chondroityny.
Z praktycznego punktu widzenia wskazane jest podzielenie wszystkich rodzajów mukopolisacharydozy na 2 grupy:
Ten ostatni obejmuje syndromy Morkio A i B, a pozostałe 12 cechuje fenotyp podobny do Hurlera.
Pacjenci z fenotypem podobnym do Hurlera wykazują typowe wspólne cechy zewnętrzne. Z reguły obejmują one:
• niski wzrost z nieproporcjonalną strukturą szkieletu (o stosunkowo długich kończynach, krótkim tułowiu i szyi);
• grube rysy (zatopiony nos, często wytrzeszcz, grube brwi akcentowane, pełne usta, duże, często nie umieszczone w języku jamy ustnej);
• deformacje kości (kifoskolioza, klatka piersiowa w kształcie lejka);
• przykurcze dużych i małych stawów;
• przepuklina pępkowa i pachwinowo-moszna;
• przerost pierścienia limfatycznego gardła;
• hepatosplenomegalia. Typowa patologia:
• centralny układ nerwowy (zmniejszona inteligencja, zwykle dość duża);
• narządy wzroku (zmętnienie rogówki, jaskra);
• słuch (utrata słuchu o różnym nasileniu);
• układ sercowo-naczyniowy (niewydolność zastawki, przerost mięśnia sercowego, zaburzenia rytmu serca);
• układ oskrzelowo-płucny (sinusobronchopatia z powstawaniem obfitych ilości wydzieliny śluzowo-ropnej, zmniejszenie czynności oddechowych, bezdech).
Pacjenci z fenotypem podobnym do Morkio wyróżniają się:
• szorstkie cechy;
• skrzypiona skrzynia;
• hipermobilność międzypaliczkowa i sztywność dużych stawów;
• „bransoletki”, „różańce”, wzrost objętości stawów kolanowych i ich koślawej instalacji;
Patologia innych narządów i układów jest identyczna ze zmianami u pacjentów z fenotypem podobnym do Hurlera.
Diagnostyka różnicowa powinna być przeprowadzana przede wszystkim między typami mukopolisacharydozy o fenotypie podobnym do Hurlera. Zespół Hurlera charakteryzuje się wczesnym objawem choroby (pierwsze miesiące życia), szybkim postępem choroby, poważnym opóźnieniem w rozwoju psychoverbal i motorycznym oraz małym (zwykle 45-50 lat), co zapewnia możliwość leczenia takich pacjentów terapeutom.
Ciężka postać zespołu Huntera (mukopolisacharydoza typu II) w objawach klinicznych i długowieczności niewiele różni się od zespołu Gurlera i zwykle nie występuje w praktyce terapeuty. Jednak pacjenci z łagodną postacią choroby mogą być obserwowani u takich specjalistów. Zespół Huntera występuje z reguły tylko u chłopców. Wynika to z recesywnego, powiązanego z X typu dziedziczenia.
Zespół Maroto-Lami wyróżnia się wzrostem karła i normalną inteligencją. Oczekiwana długość życia pacjentów może osiągnąć 3035 lat, więc mogą być w polu widzenia terapeutów, kardiologów i innych „dorosłych” specjalistów.
Pacjenci z fenotypem podobnym do Hurlera są często kierowani do endokrynologów ze zdiagnozowaną niedoczynnością tarczycy. Jednak normalne poziomy TSH, hormonów tarczycy (T3 i t4) i cholesterol w surowicy krwi pacjentów może usunąć tę diagnozę.
Pacjenci z zespołem Morkio (mukopolisacharydoza typu IV) charakteryzują się wzrostem karłowatym, wysoką inteligencją i długim okresem życia (> 70 lat). Tacy pacjenci mogą się spotkać w praktyce terapeuty.
W leczeniu pacjentów z mukopolisacharydami stosuje się leczenie objawowe, zastępcze i korekcyjne. Zastosuj:
• leki poprawiające ochronę antyoksydacyjną.
Leczenie obejmuje również stosowanie leków mających na celu zwalczanie osteoporozy, często obserwowanych w mukopolisacharydozie:
Obecnie nowa technologia leczenia mukopolisacharydów staje się coraz ważniejsza - enzymatyczna terapia zastępcza. Ta metoda leczenia została z powodzeniem opracowana i udoskonalona przez amerykańskie firmy GENZYME, BioMarin i amerykańsko-brytyjską firmę Shire. Enzymy zostały opracowane:
• lronidaza (aldurazim *) - do enzymatycznej terapii zastępczej pacjentów z 3 klinicznymi wariantami mukopolisacharydozy typu I (IH-, IH- / S- i typu IS);
• Idursulfaz (elapraz *) - do leczenia pacjentów z zespołem Huntera - mukopolisacharydoza typu II;
• galsulfaza (plaster oka) * - do enzymatycznej terapii zastępczej u pacjentów z mukopolisacharydozą typu VI - zespół Marotolami.
Wszystkie 3 leki są zarejestrowane w Rosji.
Zasada enzymatycznej terapii zastępczej polega na przywróceniu poziomu aktywności enzymatycznej wystarczającej do hydrolizy nagromadzonych substratów i zapobieżenia ich dalszej akumulacji. Leki podaje się pozajelitowo w różnych dawkach na 1 kg masy ciała, przez długi czas (3-4 godziny), z częstotliwością 1 raz w tygodniu, przez całe życie.
Kryteriami skuteczności leczenia lekami zastępującymi enzymy są:
• 6-minutowy test (zwiększenie odległości przebytej przez pacjenta);
• poprawa funkcji oddechowych;
• zmniejszenie wielkości lewej komory serca i wątroby;
• zmniejszenie wydalania glikozaminoglikanów przez nerki (średnio
Zmiany te dotyczą jednak tylko młodszych dzieci i łagodnej postaci choroby. U starszych dorosłych, którzy mają ciężki obraz kliniczny choroby, dodatnia dynamika podczas leczenia jest mniej wyraźna.
Skutki uboczne odnotowuje się u około jednej trzeciej pacjentów i wszystkie dotyczą nasilenia umiarkowanego lub umiarkowanego. Spośród nich najczęściej:
• ból pleców;
• dreszcze i gorączka;
• spadek lub wzrost ciśnienia krwi;
• ból brzucha i biegunka.
Praktycznie wszyscy pacjenci w procesie leczenia gromadzą przeciwciała klasy IgG na leki zastępujące enzymy. Jednak wpływ tworzenia przeciwciał na bezpieczeństwo i skuteczność enzymatycznej terapii zastępczej pozostaje niejasny. Kompleks efektów terapeutycznych mukopolisacharydozy koniecznie obejmuje:
• fizykoterapia z dominującym wpływem na układ mięśniowo-szkieletowy (kręgosłup i stawy);
Pod wskazaniami przeprowadzać zabiegi chirurgiczne, w tym:
• operacje zespołu cieśni nadgarstka;
• protezy zastawek serca;
• protezy bioder.
Adaptacja społeczna i rehabilitacja. Długoterminowa obserwacja pacjentów pokazuje, że pod wpływem kompleksu działań terapeutycznych i rekreacyjnych, szczególnie u pacjentów z zespołami Hurler-Scheie, Sheye, Hunter (łagodne), Morkio A i Maroto-Lamy (typy IV, V, II, IVA i VI ) obserwuje się stabilizację głównego procesu patologicznego, udaną adaptację społeczną i poradnictwo zawodowe probantów. Dorośli pacjenci otrzymują wyższe lub średnie wykształcenie specjalne, głównie humanitarne (socjolog, nauczyciel, ekonomista, prawnik itp.).
Pacjenci mogą być małżeństwem i mieć zdrowe dzieci. Z powodu recesywnego, sprzężonego z X typu dziedziczenia mukopolisacharydozy typu II (zespołu Huntera), córki mężczyzn są zawsze obowiązkowymi (obowiązkowymi) nosicielami genu zespołu Huntera, a ich ryzyko urodzenia chłopców z zespołem Huntera jest bardzo wysokie - 50%.
Podstawą profilaktyki mukopolisacharydów jest medyczne doradztwo genetyczne dla rodzin, po którym następuje diagnoza prenatalna (określenie aktywności enzymów lizosomalnych w próbkach biopsji kosmówkowej i krwi pępowinowej płodu). Coraz częściej znaczenie diagnostyki mukopolisacharydozy DNA.
Rozdział 87. SPHYNHOLIPIDOSA
Glikolipidozy łączą dużą grupę chorób akumulacji glikolipidów, rozwijając się głównie w wyniku dziedzicznego zaburzenia rozkładu składnika węglowodanowego tych związków. Ponieważ głównymi glikolipidami u ludzi są sfingoglikolipidy, w przypadku dziedzicznych zaburzeń rozkładu glikolipidów stosuje się terminy „sfingoglikolipidoza” lub „sfingolipidoza”.
Sfingolipidoza jest reprezentowana głównie przez następujące formy:
Gangliozydoza jest genetycznie niejednorodną grupą chorób należących do klasy sfingolipidozy. Sfingolipidy to składniki błonowe komórek układu nerwowego. Oddzielne gangliozydy po raz pierwszy wykryto w moczu pacjentów metodą chromatografii cienkowarstwowej na początku lat 60-tych. ubiegłego wieku. Rozwój gangliozydozy jest spowodowany niedoborem enzymów lizosomalnych, które zapewniają katabolizm gangliozydów, co prowadzi do akumulacji tych ostatnich w różnych tkankach, a głównie w układzie nerwowym.
Według współczesnej klasyfikacji, Gm1- i Gm2gangliozydozy są izolowane. Znak G oznacza gangliozyd; m - monosialide; liczby 1 i 2 wskazują liczbę cząsteczek cukru w łańcuchu.
Glikliozydoza Gm1 jest związana z niedoborem enzymu lizosomalnego p-galaktozydazy. W zależności od wagi kursu i czasu manifestacji istnieją 3 typy:
• typ I - typ lądowania normańskiego, układowa gangliozydoza dziecięca, uogólniona gangliozydoza Gm1;
• typ II - zespół Dery'ego, późno infantylny Gm1-gangliozydoza, młodzieńczy Gm1-gangliozydoza;
• Typ III - przewlekła gangliozydoza Gm1, gangliozydoza u dorosłych.
Pierwsze 2 typy pojawiają się w młodym wieku - od 3 miesięcy do 3 lat.
Objawy typu III u dorosłych (zaburzenia chodu i zaburzenia mowy). Obraz kliniczny tego typu charakteryzuje się postępującą dystonią i niewielkimi deformacjami kręgosłupa. Rozwój intelektualny nie cierpi. Gangliozydoza Gm1 i Gm2 charakteryzująca się rozwojem kardiomiopatii.
Gm1-gangliozydoza - choroby związane z akumulacją gangliozydów w komórkach w wyniku mutacji genu kodującego syntezę p-D-galaktozydazy.
Gm1-gangliozydoza typu I
Choroba została po raz pierwszy opisana w 1964 r., Zwana „rodzinną lipidozą neurowirusową”. Gm1-gangliozydoza typu I jest najczęstszą spośród wszystkich gangliozydoz.
DANE GENETYCZNE I PATOGENEZA
Choroba dziedziczona jest w sposób autosomalny recesywny. Istnieją różne lokalizacje genu odpowiedzialnego za niedobór enzymu β-galaktozydazy: na chromosomie 3, w locus p21.33, na chromosomach 12 i 22.
Choroba objawia się od urodzenia lub w pierwszych miesiącach życia. Charakteryzuje się postępującym opóźnieniem rozwoju psychomotorycznego, drgawkami, hipotonią mięśniową, schorzeniami układu mięśniowo-szkieletowego (kifoskolioza, przykurcze kończyn), oczami (zmętnienie rogówki), narządami miąższowymi (hepatosplenomegalią) i hirsutyzmem. Często po urodzeniu inni zwracają uwagę na niezwykły fenotyp dziecka: wydłużoną górną wargę, przerost dziąseł, makroglossię, nisko osadzone uszy, obrzęk powiek. Choroba kończy się śmiercią około 1,5-2 lat po zapaleniu oskrzeli.
Badania laboratoryjne i rentgenowskie
Gdy badania biochemiczne w leukocytach i hodowli fibroblastów skóry determinują znaczący spadek aktywności enzymu lizosomalnego p-galaktozydazy.
Z moczem pacjenci wydalają duże ilości oligosacharydów.
Najważniejszymi diagnostycznymi objawami radiologicznymi są formacje podokostnowe w długich kościach i żebrach kanalikowych, późniejsza demineralizacja tkanki kostnej, ekspansja trzonu, ukośność płytek nasadowych.
Badania histologiczne rejestrują obrzmiałe, „pieniste” komórki w wątrobie, śledzionie, węzłach chłonnych, jelitach, płucach, kłębuszkach nerkowych i kanalikach. Gdy mikroskopia świetlna w neuronach kory mózgowej jest rozdęta, komórki z jądrem pyknotycznym, przesunięte na peryferie.
Specyficzna terapia nie istnieje. Leczenie jest objawowe.
Możliwa diagnoza prenatalna choroby - określenie aktywności enzymu p-galaktozydazy w komórkach kosmówki, płynu owodniowego i krwi pępowinowej płodu.
Gm1-gangliozydoza typu II
Glikliozydoza Gm1 typu II (zespół Derry'ego) została po raz pierwszy wyizolowana z ogólnej grupy gangliozydozy w 1968 r.
DANE GENETYCZNE I PATOGENEZA
Choroba dziedziczona jest w sposób autosomalny recesywny. Gen patologiczny jest mapowany na krótkim ramieniu chromosomu 3, w locus p21.33, mutacje, w których prowadzi do niedoboru enzymu lizosomalnego p-galaktozydazy i akumulacji gangliozydu Gm1 w komórkach nerwowych. Wraz z tym w narządach wewnętrznych, przede wszystkim miąższowych, gromadzi się także gangliozyd Gm1.
Warunki manifestacji zmieniają się do 16 miesiąca życia. Początek choroby jest z reguły poprzedzony okresem normalnego wczesnego rozwoju dziecka.
Pierwsze oznaki patologii to:
• opóźnienie lub regresja funkcji motorycznych;
Dzieci są niestabilne, gdy stoją i chodzą, ich częste upadki, nieskoordynowane ruchy rąk. Napady drgawkowe mają inny charakter, ale mioklonie są najbardziej typowe. Choroba postępuje, a w wieku 3 lat dzieci nie mogą samodzielnie chodzić i siedzieć, powstaje spastyczność, objawy pseudobulwowe pojawiają się w postaci ślinienia się i krztuszenia się podczas połykania. Intelekt stale się zmniejsza.
Śmierć zwykle występuje po 3-10 latach od początku choroby od zapalenia oskrzeli.
W leukocytach i hodowli fibroblastów skóry obserwuje się spadek aktywności β-galaktozydazy. Wraz z moczem pacjentów uwalniana jest zwiększona ilość produktów rozpadu glikoprotein - frakcje keratanopodobne i różne substancje zawierające galaktozę.
Badanie rentgenowskie ujawnia hipoplazję trzonów kręgowych.
Badania pośmiertne ujawniają umiarkowany zanik kory mózgowej i wyraźny móżdżek. Ze względu na nagromadzenie produktów degradacji glikoprotein i siarczanu keratanu odnotowuje się intensywny wzrost liczby „pęczniejących” (spuchniętych) komórek w wątrobie, śledzionie, płucach i szpiku kostnym.
Leczenie jest objawowe i obejmuje leki przeciwdrgawkowe, kompleks witamin i przeciwutleniaczy.
Diagnoza prenatalna jest możliwa dla tego typu gangliozydozy.
Gm1-gangliozydoza typu III
Częstość występowania patologii nie została ustalona. Choroba występuje najczęściej w Japonii.
DANE GENETYCZNE I PATOGENEZA
Gangliozydoza Gml typu III dziedziczona jest w sposób autosomalny recesywny.
Choroba, podobnie jak inne typy gangliozydozy Gml, jest spowodowana niedoborem enzymu lizosomalnego p-galaktozydazy, a jej patogeneza jest identyczna z patogenezą gangliozydozy Gml typu I.
Czas wystąpienia choroby waha się od 3 do 30 lat. W obrazie klinicznym dominują objawy neurologiczne z dominującymi zaburzeniami pozapiramidowymi. Wczesne objawy to niestabilność i dystonia ze stopniowym wzrostem nasilenia. Później dodaje się dyzartria, dysfagia, zaburzenia okulomotoryczne, zmiany pisma ręcznego. Zmniejszenie inteligencji może prowadzić do demencji. Mogą wystąpić umiarkowane zmiany kostno-stawowe. Choroba może trwać przez kilka dziesięcioleci.
Badania laboratoryjne i rentgenowskie
W leukocytach i hodowli fibroblastów skóry pacjenci określają spadek aktywności enzymu lizosomalnego p-galaktozydazy.
W moczu wykrywana jest zwiększona ilość frakcji podobnych do keratanu i różnych substancji zawierających galaktozę.
Badania patologiczne potwierdzają za pomocą mikroskopii świetlnej w neuronach jąder podstawnych balonowanie cytoplazmy i zawartość w niej rozmytych granulek. W zwojach podstawy określają utratę neuronów i gliozę. Nagromadzenie gangliozydu Gm1 obserwuje się tylko w komórkach jąder podstawy mózgu.
Gm2-gangliozydoza - choroby związane z akumulacją gangliozydów w komórkach i tkankach. Podstawą tych chorób jest brak enzymów - heksozoaminidaz, które normalnie prowadzą katabolizm gangliozydów.
Gmli-gangliozydoza jest spowodowana niedoborem heksozoaminidaz i obejmuje 5 typów.
W zależności od ciężkości i czasu wystąpienia objawów klinicznych, gangliozydozy są tradycyjnie podzielone na postacie ostre, podostre i przewlekłe.
• Ostre formy manifestują się z reguły we wczesnym dzieciństwie i szybko prowadzą do śmierci dzieci.
• Postacie podostre manifestują się w wieku 2–10 lat, po czym następuje regresja rozwoju psychomotorycznego.
• Objawy przewlekłych form różnią się od wieku dojrzewania do dorosłości.
Obraz kliniczny jest zdominowany przez objawy neurologiczne, zaburzenia koordynacji, ataksję, zaburzenia mowy i codzienne umiejętności, drgawki. U niektórych pacjentów stwierdza się zanik nerwów wzrokowych i retinopatię pigmentową. W fenotypie klinicznym dominować może zwyrodnienie rdzeniowo-móżdżkowe (postępujący rdzeniowy zanik mięśni) lub psychoza (schizofrenia hebefreniczna). Choroba ma autosomalny recesywny sposób dziedziczenia.
Gm2-gangliozydoza typu I
Gangliozydoza Gm2 typu I (choroba Tay-Sachsa) została po raz pierwszy nazwana „rodzinnym idiotyzmem amaurotycznym”.
Częstotliwość przewozu heterozygotycznego wynosi odpowiednio 1: 167 i 1:31 w populacji ogólnej i żydowskiej.
DANE GENETYCZNE I PATOGENEZA
Patologia dziedziczona jest w sposób autosomalny recesywny. Gen kodujący podjednostkę a heksozoaminidazy jest mapowany na długim ramieniu chromosomu 15, w miejscu Q23-q24 - 15q23-q24. Wada heksozoaminidazy podjednostki a wpływa na aktywność enzymu heksozoaminidazy A, co prowadzi do akumulacji Gmli-gangliozydu w strukturach centralnego układu nerwowego.
Makroskopowo mózg wygląda na powiększony. Określona atrofia kory mózgowej, móżdżku, nerwów wzrokowych, a także wzrost komór. W istocie białej mózgu często ujawniają się obszary martwicy. Przy długim przebiegu choroby zmniejsza się liczba neuronów w korze. Proliferacja glejowa i hipomielinizacja istoty białej mózgu są wyraźnie rejestrowane. Wtrącenia histochemiczne w neuronach są dodatnio zabarwione dla fosfolipidów, fosfoglicerydów, sulfatydów i sfingolipidów.
Choroba objawia się w 4-6 miesiącu życia. Do tego czasu rozwój dzieci jest odpowiedni dla wieku. Pierwszymi objawami choroby są nieprawidłowa początkowa reakcja akustyczno-ruchowa, oczopląs podobny do wahadła i utrata zdolności do siedzenia.
Anomalie początkowej reakcji akustyczno-ruchowej przejawiają się następująco: po ekspozycji na bodziec sensoryczny (zwykle akustyczny - klaszczące dłonie, głośne pukanie, jasne światło, dotyk itp.), Dziecko ma nagłe krótkie przedłużenie ramion iw niektórych przypadkach nóg.
Od około 4 miesięcy dziecko zaczyna wykazywać regresję funkcji motorycznych, połączoną z reguły z szybkim postępem opóźnienia rozwoju neuropsychicznego. Stracił zainteresowanie zabawkami i otaczającymi je przedmiotami, stracił kontakt emocjonalny z rodzicami. Ostrość wzroku gwałtownie spada, a całkowita ślepota zwykle rozwija się o 8 miesięcy.
W późnych stadiach choroby dochodzi do konwulsyjnych napadów, które mają uogólniony charakter toniczno-kloniczny i często wywołane są efektami hałasu.
W 3. roku życia rozwija się głęboka demencja, kacheksja i sztywność decerebracyjna.
Badania laboratoryjne i rentgenowskie
Gdy badania biochemiczne w leukocytach krwi i hodowli fibroblastów skóry określają spadek aktywności enzymu heksozoaminidazy A o normalnej lub podwyższonej aktywności heksozoaminidaza B.
RTG kości czaszki ujawnia ich rozbieżność.
LECZENIE I ZAPOBIEGANIE
Niezbędne doradztwo medyczne i genetyczne. Diagnostyka prenatalna opiera się na określeniu aktywności enzymów heksozoaminidazy A i B w próbkach biopsji kosmków kosmówki, komórkach płynu owodniowego i krwi pępowinowej płodu.
Leczenie choroby jest objawowe.
Gm2-gangliozydoza typu II
Gm2-gangliozydoza typu II (choroba Sandhoffa) została po raz pierwszy opisana w 1968 roku.
DANE GENETYCZNE I PATOGENEZA
Choroba dziedziczona jest w sposób autosomalny recesywny. Gen patologii jest mapowany na długim ramieniu chromosomu 5 w locus Q13-5q13.
Choroba jest spowodowana defektem podjednostki p heksozoaminidazy, która determinuje niedobór heksozoaminidaz zarówno w A, jak iw B. W rezultacie aktywność obu enzymów zmniejsza się, co prowadzi do akumulacji Gm2-gangliozydów w ośrodkowym układzie nerwowym.
W badaniach patologicznych odnotowuje się znaczny wzrost wielkości mózgu podczas atrofii móżdżku i nerwów wzrokowych oraz przerzedzenie kory mózgowej. Mikroskopia świetlna tkanki mózgowej ujawnia dużą liczbę komórek „balonowych”, których jądra są wypychane z powrotem na obwód komórek, a cytoplazma wydaje się być spieniona. Charakterystyczne są objawy rozproszonej demielinizacji w istocie białej dużych półkul, móżdżku i pniu mózgu.
Wewnątrzkomórkowe inkluzje lipidowe z tworzeniem pienistej cytoplazmy określa się w próbkach biopsyjnych wątroby, nerek, trzustki i węzłów chłonnych.
Rozróżnia się dziecięce i młodzieńcze formy choroby.
Infantylna postać manifestuje się w wieku 4-6 miesięcy. Pierwsze objawy choroby są identyczne z objawami klinicznymi choroby Tay-Sachsa: nieprawidłowa reakcja akustyczno-ruchowa, oczopląs, hipotonia mięśniowa z późniejszą spastycznością, opóźniony rozwój neuropsychologiczny i drgawki. Obserwuje się powiększenie wątroby i kardiomiopatię.
Choroba charakteryzuje się szybko postępującym przebiegiem z regresją psychiczną, spadkiem parametrów wzrostu masy.
Młodzieńcza postać choroby charakteryzuje się łagodniejszym i powolnym postępem, w którym pacjenci żyją do dorosłości.
Gdy badania biochemiczne w leukocytach krwi, hodowla fibroblastów skóry i płynu łzowego jest określana przez spadek aktywności hydrolaz lizosomalnych - heksozoaminidaza A i B. W moczu wykrywane są oligosacharydy zawierające N-acetyloglukozaminę.
LECZENIE I ZAPOBIEGANIE
Pokazywanie poradnictwa genetycznego. Diagnostyka prenatalna opiera się na określeniu aktywności enzymów heksoaminowych -
nidaza A i B w próbkach biopsji kosmków kosmówki, komórkach płynu owodniowego i krwi pępowinowej płodu.
Leczenie jest objawowe.
Gm2-gangliozydoza typu III
Początkowo Gm2-gangliozydoza typu III (choroba Bernheimera Seitelberga) była brana pod uwagę w strukturze późno infantylnych idiotyzmu.
DANE GENETYCZNE I PATOGENEZA
Choroba dziedziczona jest w sposób autosomalny recesywny. Choroba jest spowodowana zmniejszeniem aktywności enzymu heksozoaminidazy A (chociaż obecna jest resztkowa aktywność enzymu).
Gmli-gangliozydoza typu III jest mniej rozróżnialna niż w typach I i II, akumulacja Gmli-gangliozydu w strukturach ośrodkowego układu nerwowego.
Kiedy badania patologiczne ujawniają zanikowe zmiany, głównie w wizualnych kopcach i drogach wzrokowych. Wykryj neurony z pienistą cytoplazmą.
Choroba zaczyna się objawiać pod koniec pierwszego lub początku drugiego roku życia dziecka:
• opóźniony rozwój psychomotoryczny;
• brak koordynacji ruchów;
W miarę postępu choroby pojawiają się spastyczność i drgawki.
Śmierć choroby zwykle występuje w wieku 5-10 lat.
Badania laboratoryjne, funkcjonalne i patologiczne
W późniejszych etapach choroby w dnie żołądka zdiagnozowano zanik dysków nerwu wzrokowego.
W leukocytach i hodowli fibroblastów skóry stwierdza się spadek aktywności enzymu heksozoaminidazy A z zachowaniem resztkowej aktywności enzymu.
Z bocznym CT i MRI mózgu, wykrywany jest zanik mózgu i móżdżku.
LECZENIE I ZAPOBIEGANIE
Leczenie jest objawowe i identyczne z innymi typami gangliozydozy Gm2.
Zapobieganie chorobom - poradnictwo genetyczne dla rodzin. Diagnostyka prenatalna opiera się na określeniu aktywności enzymów heksozoaminidazowych w próbkach biopsji kosmówkowej, komórkach płynu owodniowego i krwi pępowinowej płodu.
Gm2-gangliozydoza typu IV
Gm2-gangliozydoza typu IV została po raz pierwszy opisana w 1969 roku
DANE GENETYCZNE I PATOGENEZA
Patologia dziedziczona jest w sposób autosomalny recesywny. Gen Gm2gangliozidozy jest mapowany na długim ramieniu chromosomu 5, w locus Q31-q33.1 - 5q31-q33.1. Choroba jest spowodowana niedoborem aktywatora białkowego, co prowadzi do zmniejszenia katabolizmu i akumulacji gangliozydu Gm2. Aktywność enzymów heksozoaminidazy A i B pozostaje normalna. Sugeruje się, że niektóre przypadki gangliozydozy Gm2 typu IV mogą być związane ze zmianami strukturalnymi heksozoaminidazy A.
W badaniach patologicznych zanik stanu kory mózgowej i móżdżku. Gdy mikroskopia świetlna wykryje obrzęk neuronów.
Czas wystąpienia choroby i obraz kliniczny są identyczne z amawrotycznym idiotyzmem Thea-Sachsa. Śmierć następuje w ciągu 2-4 lat.
Badania laboratoryjne i funkcjonalne
Badania neuroradiologiczne (CT, MRI) są niespecyficzne i na późnych etapach umożliwiają diagnozowanie zaniku kory.
Gdy badania biochemiczne w leukocytach i hodowli fibroblastów skóry są określane przez niedobór białka aktywatora Gm2.
Leczenie jest objawowe i nie różni się od leczenia innych rodzajów gangliozydozy.
Galaktosialidoza jest formą z grupy chorób akumulacyjnych, która jest związana z połączonym niedoborem 2 enzymów, p-galaktozydazy i neuroamnidazy, wtórnych do niedoboru białka lizosomalnego, białka ochronnego katepsyny (białko РРСА), które stabilizuje p-D-galaktozydazę i neuraminidazę. Gen choroby znajduje się na chromosomie 20q13.1.
Prawie 60% wszystkich pacjentów z galaktosialidozą odpowiada za formy młodzieńcze i dorosłe, z przewagą samców.
Początkowe objawy można zaobserwować od wczesnego dzieciństwa (tzw. Typ infantylny), jednak choroba charakteryzuje się szerokim zakresem objawów choroby od 1 roku do 40 lat. Kiedy obserwuje się objawy u dorosłych pacjentów:
• grubość rysów twarzy (według rodzaju gargoilizmu);
• zmniejszenie wysokości kręgów (dębica);
• objawy neurologiczne (padaczka miokloniczna, uogólnione napady padaczkowe, ataksja móżdżkowa, postępujące upośledzenie umysłowe);
• utrata słuchu (stwierdzona u połowy pacjentów);
• spadek ostrości widzenia (w 70-80% przypadków);
Obserwowane charakterystyczne zmiany dna oka:
• objaw „wiśniowego kamienia”;
• zaćmę punktową i ślepotę barw (rzadziej).
U 50% pacjentów określa się rozlany angiokeratoma. Z reguły brak jest trzewnej. Choroba ma autosomalny recesywny sposób dziedziczenia.
Choroba została po raz pierwszy opisana przez niemieckiego pediatrę A. Niemanna w 1914 r. L. Pick w 1927 r. Podsumował wyniki obserwacji klinicznych i patologicznych u kilku pacjentów i zidentyfikował charakterystyczne kryteria histologiczne charakterystyczne dla tej choroby.
DANE GENETYCZNE I PATOGENEZA
W 1961 r. Zidentyfikowano 4 typy choroby Niemanna-Picka: klasyczną formę infantylną lub neurologiczną (typ A); trzewny, bez objawów neurologicznych (typ B); forma podostra lub młodzieńcza (typ C); oraz nowa wersja szkocka (typ D). W próbkach tkanek pacjentów z chorobą Niemanna-Picka typu A i B aktywność kwaśnej sfingomielinazy zmniejsza się.
Obecnie grupa pod ogólną nazwą „choroba NiemannPick” łączy 4 rodzaje chorób: A, B, C1 i C2, i chociaż wszystkie są klinicznie podobne, są to 3 zasadniczo różne choroby z biochemicznego i molekularnego punktu widzenia genetycznego. Opisano postacie dorosłe choroby Niemanna-Picka - typy E i F.
Rozwój wariantów A i B choroby Niemanna-Picka jest związany z mutacjami w genie fosfodiesterazy sfingomieliny I (SMPD-I), która koduje enzym, kwaśną sfingomielinazę (ASM). Wynikiem mutacji w genie SMPD-I jest zmniejszenie jego aktywności. W tym przypadku rozszczepienie sfingomieliny na fosfocholinę i ceramid jest zakłócone i jego akumulacja zachodzi w komórkach wszystkich narządów i tkanek, w tym mózgu.
W typie B sfingomielina gromadzi się głównie w narządach wewnętrznych i praktycznie nie odkłada się w mózgu.
Gen SMPD-I jest zmapowany na chromosomie 11 w locus 11p15.4-p15.1. U pacjentów z chorobą Niemanna-Picka typu A aktywność ASM wynosi 5% lub mniej niż normalnie, a u pacjentów z typem B aktywność resztkowa ASM jest wyższa.
Rozwój choroby Niemanna-Picka typu C jest naruszeniem struktury białka przezbłonowego zaangażowanego w transfer egzogennego cholesterolu, co jest związane z mutacjami w genie NPC1 (locus 18q11-q12 chromosomu 18) prowadzącymi do mutacji w genie NPC2 (locus 14q24 chromosomu)
soma 14) i prowadzące do zakłócenia struktury białka wiążącego cholesterol. Zatem mutacje w genach NPC1 lub NPC2 prowadzą do akumulacji nieestryfikowanego cholesterolu w komórkach.
W 95% przypadków przyczyną są mutacje w genie NPC1, aw pozostałych mutacje w genie NPC2.
Choroba Niemanna-picka ma dziedziczenie autosomalne recesywne. Przybliżona częstość występowania choroby A i B typu Niemanna-Picka wynosi około 1: 100 000 i typ C - 1: 150 000.
Choroba występuje u dzieci różnych grup etnicznych, ale głównie (w 30-50% wszystkich opisanych przypadków) wśród Żydów aszkenazyjskich. Częstość występowania typu A wśród ludności żydowskiej wynosi 1: 30 000.
Makroskopowo zanotuj wzrost wielkości i gęstości wątroby, śledziony, węzłów chłonnych. Przecięta powierzchnia śledziony wydaje się żółtawo-różowa, a węzłów chłonnych i wątroby jest żółta. Charakteryzuje się spadkiem całkowitej masy mózgu, zanikiem istoty białej dużych półkul, umiarkowanym rozszerzaniem komór. W mikroskopii świetlnej komórki z wtrąceniami lipidowymi wykrywa się w wielu narządach i tkankach. Cytoplazma komórek wydaje się być pienista z powodu wielu wakuoli. Mikroskopia świetlna struktur centralnego układu nerwowego pozwala nam stwierdzić spadek liczby neuronów, ich deformację z powodu wtrąceń lipidowych wewnątrz lizosomów. W badaniach narządów i tkanek dotkniętych chorobą ujawniono nagromadzenie sfingomieliny i nieestryfikowanego cholesterolu. Szczególnie wiele wtrąceń w komórkach wątroby i śledziony.
Objaw choroby typu A występuje głównie we wczesnym wieku dziecka - od 4 do 6 miesięcy. Zwracają uwagę na zespół objawów letargicznego dziecka, lęk, trudności z karmieniem, czasem nudności, wymioty, biegunkę, nieuzasadnione podwyższenie temperatury ciała, zaburzenia oddechowe. Charakteryzuje się wzrostem wątroby i śledziony, żółtaczką, uogólnioną limfadenopatią. Możliwe są napady drgawkowe, częściej w postaci mioklonu, oczopląsu i zmniejszonej ostrości wzroku. Stopniowo następuje regresja nabytych umiejętności, spadek zainteresowania otaczającym światem. W drugim roku życia dziecka ujawnia się kacheksja i opóźnienie wzrostu. W końcowej fazie choroby spastyczność, opistotonus, opuszka
naruszenia, brak odruchów ścięgien. Śmiertelny wynik występuje z reguły w trzecim roku życia. Typy A i B wyróżniają się wczesnym początkiem i postępem uszkodzenia OUN w typie A. Typ B ma nowszy i zróżnicowany początek z postępem hepatosplenomegalii i możliwym rozwojem marskości. U niektórych pacjentów rozwija się postępujące uszkodzenie płuc z dusznością, hipoksemia i zmiany naciekowe w płucach.
Znaki laboratoryjne i radiologiczne
Badanie biochemiczne ujawnia wzrost aktywności enzymów wątrobowych, a czasami hiperlipidemii. W leukocytach krwi hodowlę fibroblastów skóry determinuje spadek aktywności enzymu sfingomielinazy.
Badanie krwi charakteryzuje się umiarkowaną niedokrwistością i małopłytkowością. W próbkach z leukocytów krwi obwodowej, pęcherzyków i biopsji szpiku kostnego odnotowuje się obecność „pieniących się” komórek (komórek Niemanna-Picka).
Badanie rentgenowskie płuc w końcowych stadiach choroby często diagnozuje wiele ognisk nacieku.
Kryteria diagnozowania typów choroby Niemanna-Picka A i B:
• manifestacja głównych objawów choroby w pierwszym roku życia;
• regresja rozwoju psychomotorycznego;
• szorstkie cechy;
• niedokrwistość i małopłytkowość;
• spadek aktywności lizosomalnego enzymu sfingomielinazy w leukocytach krwi obwodowej.
Należy zauważyć, że choroba Niemanna-Picka typu B ma późniejszy objaw i nasilenie objawów klinicznych. Pacjenci z tego typu chorobą mają dłuższą oczekiwaną długość życia i mogą dobrze spełniać praktykę lekarzy ogólnych i innych „dorosłych” specjalistów.
Skuteczne leczenie choroby nie zostało opracowane. Terapia jest objawowa. Nieznaczną poprawę odnotowano podczas przeszczepu szpiku kostnego. Próby terapii genowej przeprowadzane tylko w eksperymentach na zwierzętach. W ostatnich latach do leczenia choroby Niemanna-Picka typu C stosuje się miglustat - małą cząsteczkę iminocukru, która działa jako kompetycyjny inhibitor enzymu syntazy glukozyloceramidowej, co zmniejsza odkładanie się gangliozydów neurotoksycznych Gm2 i Gm3, laktozyloceramidu i glukozyloceramidu. W Rosji lek został zarejestrowany w 2010 r. Pod nazwą „Veil” (miglustat). Dzienna dawka dla dorosłych i dzieci powyżej 12 lat wynosi 200 mg 3 razy dziennie.
Profesjonalnie kompetentne poradnictwo genetyczne dla rodzin.
Diagnostyka prenatalna opiera się na określeniu aktywności enzymu sfingomielinazy w próbkach biopsji kosmówkowej, komórkach płynu owodniowego i krwi pępowinowej płodu.
Choroba ta została po raz pierwszy opisana w 1882 r. Przez P. Gauchera. W 1907 r. Choroba Gauchera została zaliczona do grupy chorób akumulacyjnych.
Obecnie istnieją 3 warianty choroby Gauchera o różnych fenotypach klinicznych:
• Typ I - postać przewlekła (bez patologii układu nerwowego);
• Typ II - ostra złośliwa postać niemowlęca z objawami neurologicznymi;
• Typ III - podostra postać młodzieńcza z objawami neurologicznymi.
Choroba Gauchera występuje we wszystkich grupach etnicznych z częstotliwością 1:40 000-1: 60 000, ale najwyższa zachorowalność (1: 450) jest charakterystyczna dla Żydów aszkenazyjskich.
DANE GENETYCZNE I PATOGENEZA
Patologia dziedziczona jest w sposób autosomalny recesywny.
Gen choroby Gauchera jest zmapowany na długim ramieniu chromosomu 1, w ramieniu
Choroba jest spowodowana niedoborem enzymu glukocerebrozydazy (kwaśna beta-glukozydaza).
Obecnie zidentyfikowano około 200 zmutowanych alleli, które częściowo lub całkowicie blokują katalityczną aktywność glukocerebrozydazy i często zmniejszają jej stabilność i okres półtrwania.
W wyniku niewystarczającej funkcji tego enzymu w komórkach układu siateczkowo-śródbłonkowego gromadzi się glukozyloceramid (zawierający ceramid glukoza). Sugeruje się, że glukoceramid działa toksycznie na komórki wątroby, śledziony i innych narządów wewnętrznych, a także przyczynia się do niszczenia neuronów, podczas gdy akumulacja glukoceramidu w neuronach nie występuje.
Choroba Gauchera typu I zwykle występuje w pierwszych latach życia, ale może manifestować się u starszych dzieci i dorosłych. Choroba różni się od innych rodzajów braku uszkodzenia ośrodkowego układu nerwowego. Jest to najczęstszy rodzaj choroby Gauchera, występujący wśród wszystkich narodowości, ale z przeważającą zmianą u ludzi pochodzenia wschodnioeuropejskiego.
Pacjenci z chorobą typu I mają zwykle słabą jakość życia ze względu na ciągłe zmęczenie, osłabienie, zły stan zdrowia, zmniejszoną tolerancję wysiłku i przewlekły ból. Dzieci mają tendencję do bycia skarłowaciałym, a u nastolatków opóźnienie w rozwoju seksualnym. Porażka układu kostnego jest najważniejszym objawem choroby Gauchera typu I i obejmuje ból kości, osteopenię, martwicę pozanaczyniową i złamania patologiczne. Objawy te są jednak często lekceważone i nie są kojarzone przez lekarzy z chorobą podstawową.
Typowym objawem choroby jest hepatosplenomegalia, która może prowadzić do nieprawidłowej czynności wątroby. Możliwe uszkodzenie płuc z nadciśnieniem płucnym.
Dość często u pacjentów z tego typu chorobą dochodzi do wybroczyn i krwawień.
Oczekiwana długość życia pacjentów waha się od 2 do 80 lat, więc terapeuci mogą dobrze spotkać się w swojej praktyce z tego typu chorobą Gauchera.
Dane laboratoryjne i funkcjonalne
W leukocytach krwi i hodowli fibroblastów skóry określa się niezwykle niską aktywność enzymu lizosomalnego, glukocerebrozydazy.
W klinicznym badaniu krwi wykrywa się niedokrwistość i małopłytkowość.
Podczas CT i MRI szkieletu pacjenci z chorobą Gauchera wykazują zniszczenie kości, lizę, zmiany stwardniające, martwicę pozanaczyniową i przemieszczenie beleczek kostnych z powodu wymiany szpiku kostnego w jamach szpikowych komórkami Gauchera.
Najczęstszym znakiem rentgenowskim w chorobie Gauchera jest deformacja przypominająca rurkę, charakteryzująca się brakiem rekonstrukcji kości w dalszej części kości udowej i bliższej kości piszczelowej.
• Choroba Gauchera typu I. Ten typ choroby należy odróżnić od białaczki, chłoniaka, mielodysplazji, reumatoidalnego zapalenia stawów i choroby Perthesa.
• Typy II i III choroby Gauchera charakteryzują się wczesną manifestacją, zaburzeniami neurologicznymi i krótką oczekiwaną długością życia (zwłaszcza chorobą typu II), dlatego prawdopodobieństwo spełnienia tego typu chorób w praktyce terapeuty jest bardzo niskie.
Choroba Gauchera stała się pierwszą chorobą podatną na enzymatyczną terapię zastępczą. Pierwsze leczenie alglucerazą pojawiło się w USA w 1991 r. W 1994 r. Oficjalnie zatwierdzono produkt II generacji do enzymatycznej terapii zastępczej dla choroby Gauchera, imiglucerazy. Oba te leki są ludzkimi analogami glukocerebrozydazy wytwarzanymi w technologii rekombinacji DNA. Obecnie ponad 2000 pacjentów na całym świecie stale otrzymuje enzymatyczną terapię zastępczą przy użyciu alglucerazy (ceredazy ♠) lub imiglucerazy (ceresime им) do wstrzykiwań. Będąc zmodyfikowanymi postaciami β-glukocerebrozydazy, ceredaza ♠ i ceresim ♠ są specyficznie tworzone w celu kierowania makrofagów w celu katalizowania procesu hydrolizy glukocerebrozydów do glukozy i ceramidu.
Udokumentowano sukces kliniczny przy dawce początkowej 60 U / kg co 2 tygodnie. Pokazano, że taka dawka
zmniejsza rozwój organomegalii i często zmniejsza wielkość narządów wewnętrznych, zmniejsza powikłania hematologiczne i poprawia jakość życia pacjentów z chorobą Gauchera typu I.
W Rosji enzymatyczna terapia zastępcza dla choroby Gauchera rozpoczęła się w 1997 r. W tym czasie 12 pacjentów z chorobą Gauchera typu I otrzymywało preparaty z Genzyme (ceresime ♠). Dawka leku wynosiła 30 U / kg masy ciała raz. Zastrzyki Cerezyme children podawano dzieciom raz na 2 tygodnie. Obserwacja pacjenta wykazała, że w ciągu 6 miesięcy od rozpoczęcia enzymatycznej terapii zastępczej nastąpiła poprawa parametrów hematologicznych i trzewnych, a dłuższe przyjmowanie ceresimy ♠ zatrzymało rozwój choroby, zmniejszyło nasilenie zmian kostnych i znacząco poprawiło jakość życia pacjentów. Wadą enzymatycznej terapii zastępczej jest niezwykle wysoki koszt leku.
Poradnictwo genetyczne dla rodzin. Diagnostyka prenatalna choroby opiera się na oznaczeniu aktywności enzymu glukocerebrozydazy w próbkach biopsji kosmówkowej, komórkach płynu owodniowego i krwi pępowinowej płodu.
Choroba Fabry'ego (rozlana angiokeratoma, choroba Fabri Andersena) należy do grupy chorób akumulacyjnych (thesaurysmosis). Patologia została po raz pierwszy opisana w 1898 roku.
Częstość występowania choroby wynosi 1:40 000 mężczyzn.
Rodzaj dziedziczenia choroby jest recesywny, związany z chromosomem X. Gen dla choroby Fabry'ego (α-GAL) jest mapowany na długim ramieniu chromosomu X, w locus Xq22. Ostateczna identyfikacja widma genu α-GAL nie została jeszcze zakończona: zidentyfikowano ponad 160 mutacji genów, a żadna z nich nie należy do najczęstszych.
Choroba Fabry'ego jest związana z brakiem aktywności enzymu lizosomalnego a-galaktozydazy (α-GAL), który uczestniczy w katabolizmie glikosfingolipidów, głównie globotriozyloceramidu
(GL-3). W rezultacie GL-3 nie jest katabolizowany i gromadzi się w organizmie głównie w tkankach narządów wewnętrznych i śródbłonka naczyniowego nerek, serca i ośrodkowego układu nerwowego, powodując stopniowe powstawanie przewlekłej niewydolności nerek, zaburzeń sercowo-naczyniowych i naczyniowo-mózgowych, powodując u pacjentów śmiertelny skutek w wieku 40-50 lat lat
OBRAZ KLINICZNY I DIAGNOSTYKA
Choroba Fabry'ego to zazwyczaj tylko chłopcy. Pierwsze objawy choroby pojawiają się zwykle w wieku 4-5 lat i charakteryzują się nawracającym bólem, głównie w obszarze dłoni i stóp. Zwraca się uwagę na zmniejszenie pocenia się u dziecka (hipohydroza, anhidrosis), wzrost temperatury ciała, słaba tolerancja na ciepło i zimno. Wraz z wiekiem wzrasta częstotliwość, intensywność i czas trwania bolesnych ataków; Tolerancja na aktywność fizyczną gwałtownie spada, co z kolei znacznie obniża jakość życia.
W okresie przedpokwitaniowym i dojrzewania uwidacznia się patologia innych narządów i układów: skóry, przewodu pokarmowego, układu sercowo-naczyniowego, układu moczowego i ośrodkowego układu nerwowego. Pojawiają się angiokeratomy, które są zwykle zlokalizowane w dolnej połowie ciała (od pępowiny do kolan) i mają różne rozmiary. Często zdiagnozowano zmętnienie rogówki i soczewki. Zaburzenia żołądka i jelit charakteryzują się nudnościami, bólem brzucha, biegunką.
W wieku 18-20 lat i więcej wykrywa się objawy kardiomiopatii rozstrzeniowej lub przerostowej, zaburzenia rytmu serca, ataki dusznicy bolesnej. Pacjenci skarżą się na bóle głowy i zawroty głowy. Krewni zwracają uwagę na zmianę cech charakteru pacjentów i ich cechy osobiste (depresja, drażliwość, nietolerancja itp.). Możliwe są wczesne uderzenia. Objawy przewlekłej niewydolności nerek często wymagają hemodializy. Być może rozwój utraty słuchu.
U pacjentów z leukocytami krwi obwodowej określa się spadek aktywności enzymu lizosomalnego α-galaktozydazy (α-GAL).
Kryteria diagnozy choroby Fabry'ego:
• Z reguły płeć męska chorego dziecka;
• Czas wystąpienia choroby - 4-5 lat;
• obecność angiokeratoma różnych rozmiarów, głównie w dolnej połowie ciała;
• nawracające bolesne ataki i uczucie pieczenia w obszarze rąk i stóp;
• okresowe wzrosty temperatury ciała;
• zmętnienie rogówki i soczewki;
• spadek tolerancji na stres wysiłkowy;
• nietolerancja ciepła i zimna;
• patologia przewodu pokarmowego (nudności, ból brzucha, biegunka);
• zaburzenia układu sercowo-naczyniowego (kardiomiopatia rozstrzeniowa lub przerostowa, zaburzenia rytmu serca, dusznica bolesna);
• patologia OUN (bóle głowy, zawroty głowy, udary, depresja);
• rozwój przewlekłej niewydolności nerek;
• bardzo niski poziom aktywności enzymu lizosomalnego α-GAL w leukocytach krwi obwodowej.
Większość probantów z chorobą Fabry'ego znajduje się pod nadzorem wąskich specjalistów (kardiologów, okulistów, nefrologów, psychoneurologów itp.) Z rozpoznaniem przewlekłej niewydolności nerek, dusznicy bolesnej, zaburzeń rytmu serca, zaćmy.
Ostatnio coraz więcej uwagi poświęca się leczeniu choroby Fabry'ego, opartej na wprowadzeniu rekombinowanej ludzkiej a-galaktozydazy A.
Skutecznie poradnictwo genetyczne dla rodzin. W tej patologii opracowano metody diagnostyki prenatalnej (oznaczanie aktywności α-GAL w próbkach biopsji kosmówkowej i krwi pępowinowej płodu).
Rozdział 88. GLYKOPROTEINOZY
Aspartylglucosaminuria jest jedną z form dziedzicznych chorób akumulacji.
ETIOLOGIA I PATOGENEZA
Rozwój choroby jest związany z niedoborem enzymu, N-aspartiloglukozaminidazą, co prowadzi do akumulacji asparagyloglukozamin w lizosomach. Zmutowany enzym traci swoją aktywność i prowadzi do akumulacji w komórkach sparagin glukozy, głównie asparagyloglukozamin. Gen choroby znajduje się na chromosomie 4q34-35, ma dziewięć egzonów i całkowitą długość 13 kb. Choroba występuje częściej w populacji fińskiej.
OBRAZ KLINICZNY I DIAGNOSTYKA
Objawia się w pierwszym roku życia przepuklinami, częstymi infekcjami, biegunką. Kliniczne objawy choroby zaczynają objawiać się wyraźnie między 2-4 th lat życia, charakteryzujący się powolnym postępującym upośledzeniem umysłowym, źle zdefiniowane funkcje i gargoilizma wielokrotnego dysostosis, zwiotczenie obszary skóry, opóźniony wzrost, co najmniej - powiększenie wątroby, zaćmy, przerost języka, ochrypły głos, trądzik, skóra nadwrażliwość na światło słoneczne, nadmierna pobudliwość, niewygodny chód, hipotonia mięśniowa, uszkodzenie serca i angiokeratoma. Opóźnienie rozwoju może osiągnąć znaczące wartości - w okresie dojrzewania może mieć wiek biologiczny dziecka w wieku 5-6 lat. W wieku dorosłym mają wyraźny niedobór umysłowy. Zmiany w tkance łącznej prowadzą do zgrubienia rysów twarzy, pogrubienia kości czaszki i osteoporozy. U 5-6% pacjentów rozwijają się przewlekłe choroby zapalne stawów.
MRI mózgu określa rozmycie granic białej i szarej substancji oraz oznaki demielinizacji. Średnia długość życia waha się od 26 do 53 lat. Przyczyny śmierci są częściej związane z zapaleniem płuc i ropniami. Ma autosomalny recesywny tryb dziedziczenia.
Leczenie objawowe. W warunkach doświadczalnych uzyskano pozytywny efekt przeszczepu szpiku kostnego.
Schindler's Disease to dziedziczna choroba akumulacyjna należąca do klasy glikoproteinozy.
ETIOLOGIA I PATOGENEZA
Choroba jest spowodowana naruszeniem katabolizmu glikoprotein z powodu niedoboru genu enzymu a-N-acetylogalaktozaminidazy. W patogenezie choroby występuje nadmierne nagromadzenie sialilowanych i asialirowianowych glikopeptydów, jak również glikosfingolipidów i oligosacharydów z resztami α-N0-acetylogalaktozaminy w komórkach i tkankach. Gen choroby znajduje się na chromosomie 22q13.1-13.2
Istnieją 3 rodzaje choroby, które charakteryzują się manifestacją w dzieciństwie z opóźnionym rozwojem psychomotorycznym, regresją psychomotoryczną, a następnie rozwojem ślepoty korowej i głuchoty oraz innych zaburzeń neurologicznych.
Ma autosomalny recesywny tryb dziedziczenia.
Leczenie nie jest rozwinięte i jest objawowe.
Rozdział 89. POZOSTAŁE CHOROBY AKUMULACJI LIZOSOMOWE
Choroba Wolvera jest związana z kwaśnym niedoborem lipazy i akumulacją estrów cholesterolu i trójglicerydów w tkankach ciała. Choroba ma autosomalny recesywny sposób dziedziczenia.
ETIOLOGIA, PATOGENEZA, DIAGNOSTYKA
Gen choroby znajduje się na chromosomie 10q23.2-q23.3. Często obserwuje się tylko 5% aktywności zmutowanego enzymu.
W większości przypadków choroba objawia się w pierwszych miesiącach życia dziecka z powtarzającymi się atakami wymiotów, wzdęciami brzucha, postępującą hepatosplenomegalią, stłuszczeniem i rzadziej wodnistymi stolcami. Wiąże się z postępującą niedokrwistością, małopłytkowością, akantocytozą, zwapnieniem i przerostem nadnerczy, co oznaczało opóźniony wczesny rozwój. Dzieci w większości przypadków umierają we wczesnym okresie dzieciństwa, często przed pierwszym rokiem życia.
Nagromadzenie estrów cholesterolu w chorobie jest łagodniejszą postacią choroby Wolmana, różni się w szerokim zakresie objawów od 1 miesiąca do 23 lat hepatomegalii, która zwykle postępuje i prowadzi do rozwoju zwłóknienia wątroby. Czasami hepatomegalia może być jedynym objawem choroby. Hiper-beta-lipoproteinemia i przedwczesna miażdżyca są często obserwowane, rzadziej - żylaki przełyku, bóle brzucha, żółtaczka i eozynofilia. Wczesna miażdżyca może być ciężka. Diagnoza jest potwierdzona podczas określania niskiej aktywności kwaśnej lipazy w hodowli fibroblastów, limfocytów i innych tkanek.
Do tej pory nie ma specyficznej terapii tej choroby. Jednak zahamowanie syntezy cholesterolu i apolipoproteiny B
stosowanie statyn w połączeniu z cholestyraminą i dieta z wyjątkiem cholesterolu daje pozytywny efekt.
Diagnostyka prenatalna choroby opiera się na identyfikacji niskiej aktywności kwaśnej lipazy w hodowli kosmków kosmówki, a także na genotypowaniu kosmków DNA kosmówki.
ETIOLOGIA I PATOGENEZA
Choroba Pompego lub choroba akumulacji glikogenu typu II jest spowodowana niedoborem kwaśnego enzymu maltazy (wcześniej nazywanego kwasową a-glikozydazą), który należy do klasy lizosomalnej kwasowej D-glukozydazy we wszystkich tkankach organizmu.
W formach uogólnionych gromadzenie glikogenu o prawidłowej strukturze obserwuje się w mięśniu sercowym (wraz z rozwojem kardiomiopatii), mięśniach szkieletowych i tkankach wątroby.
Gen choroby jest zlokalizowany na chromosomie 17q25, ma 20 egzonów, a duża długość wynosi około 20 kb. Choroba ma autosomalny recesywny sposób dziedziczenia.
W większości przypadków charakteryzuje się miopatią. Wraz z wczesnym objawem choroby w dzieciństwie może z okresu dzieciństwa przejść do okresu dorosłego, początku choroby w okresie dorosłym.
Postać dziecięca (wczesna manifestacja) jest najcięższą postacią choroby. U pacjentów z postępującym osłabieniem, powiększeniem wątroby, zwiększeniem wielkości serca (kardiomegalia). Często obserwuje się zaburzenia sercowo-płucne związane ze słabością mięśni oddechowych i niewydolnością krążeniowo-oddechową. W niektórych postaciach osłabienie mięśni szkieletowych jest znacznie bardziej wyraźne niż osłabienie mięśnia sercowego. Proksymalna miopatia jest bardziej powszechna.
Formy młodzieńcze lub „wariant mięśniowy” charakteryzują się późniejszą manifestacją (w późnym dzieciństwie lub okresie młodości) i łagodniejszym przebiegiem z przeważającą zmianą mięśni szkieletowych. Hepatomegalia jest rzadsza i rzadziej makroglossia i kardiomegalia.
Postacie dorosłe charakteryzują się debiutem w wieku 20–50 lat, wolno postępującą miopatią proksymalną lub objawami niewydolności oddechowej przy braku kardiomegalii. Zmiany mięśni mogą się różnić w różnych grupach mięśni. U większości pacjentów we krwi stwierdza się podwyższony poziom fosfokinazy kreatynowej w osoczu i aktywność enzymów wątrobowych, zwłaszcza u dorosłych pacjentów.
Rozpoznanie potwierdza się przez oznaczenie aktywności kwaśnej α-glikozydazy (zmniejszenie) w próbkach biopsji mięśni, hodowli fibroblastów, a także w oczyszczonych limfocytach krwi.
Diagnostyka prenatalna opiera się na oznaczeniu aktywności α-glikozydazy w hodowli amniocytów i kosmków kosmówkowych. Analiza DNA potwierdza diagnozę.
Nie ma specyficznego leczenia, opracowywane są zabiegi wymiany enzymów. Pierwsze eksperymenty (druga faza badań) wykazały skuteczność rekombinowanych form a-glikozydazy izolowanej z mleka transgenicznych małp. Myozym leku - miozym (α-glukozydaza) stosowano w dawce 20 mg / kg.
Leczenie objawowe ma również na celu utrzymanie funkcji układu oddechowego i serca. Stosuje się dietę ograniczającą spożycie węglowodanów. Choroba Pompego jest uważana za kandydata do terapii genowej.
Lipofuscinoza neuronalna ceroidowa
Łączy on grupę postępujących chorób neurodegeneracyjnych, które różnią się od innych podobnych chorób przez gromadzenie lipofuscyny (pigmentu wieku) w mózgu i innych tkankach.
ETIOLOGIA I PATOGENEZA
Czynnikami etiologicznymi chorób są mutacje odpowiednich genów - CLN1, CLN2, CLN3, CLN4, CLN5, które leżą u podstaw podziału neurofuscinozy lipidowej na 5 typów.
Patogeneza choroby jest spowodowana niedoborem pierwotnego białka.
Obecnie ustalona jest lokalizacja genów 4 typów neuronalnej lipofuscinozy ceroidowej.
Choroba ma autosomalny recesywny sposób dziedziczenia.
OBRAZ KLINICZNY I DIAGNOSTYKA
Najczęstsze podstawowe objawy pierwszych trzech rodzajów chorób to drgawki, upośledzenie rozwoju psychomotorycznego, ślepota, wczesna śmierć.
Jeśli chodzi o manifestację, tempo rozwoju, dane neurofizjologiczne i morfologiczne, wyróżnia się formy dziecięce i późno niemowlęce, które są charakterystyczne dla patologii pediatrycznej, a także dla młodocianych (choroba Battena) i dorosłych postaci klinicznych choroby, jak również dość dużą liczbę nietypowych form, które łączą 10-20% pacjentów z lipofuscinoza neuronalna. Postacie dziecięce (choroba Santaavuori-Haltia) i późna infantylna (lub choroba Jansky-Bilshovsky'ego) występują u dzieci w wieku od 6 miesięcy do 4-4,5 lat.
Formy młodocianych i dorosłych charakteryzują się polimorfizmem klinicznym i szerokim zakresem wieku wystąpienia choroby - od 4 do 10 lat, rosnącym spadkiem wzroku, prowadzącym do ślepoty, upośledzeniem funkcji poznawczych. Postępująca demencja staje się widoczna po 4-7 latach. W wieku 15-20 lat występują napady padaczkowe, a wczesny początek napadów zwykle koreluje z ciężkim przebiegiem choroby i jej szybkim postępem. Zaburzenia ruchowe występujące w wieku 15-18 lat są zróżnicowane: pozapiramidowe (sztywność, dystonia), zaburzenia piramidowe, ataksja, stopniowe cofanie się rozwoju motorycznego. Po kilku latach pacjenci już nie chodzą. Mioklonie są mniej powszechne. Rozwój kardiomiopatii jest charakterystyczny dla młodzieńczych form patologii. Istnieją pewne rodzaje mutacji, które prowadzą do cięższego przebiegu choroby. Postać dorosła (choroba Koufa) charakteryzuje się brakiem zaburzeń widzenia (zaczyna się w wieku 30 lat), jednak u pacjentów pojawiają się dyskinezy twarzy i rozwijają się napady miokloniczne. Czasami przejawem jest obraz kliniczny psychozy. Śmierć następuje po 30-40 latach.
Postacie nietypowe charakteryzują się późniejszym początkiem, mogą towarzyszyć patologia siatkówki, otępienie i drgawki.
MRI mózgu jest ważny dla diagnozy, w której wykryto zanik mózgu i móżdżku, spadek gęstości
substancje mózgowe we wzgórzu i zwojach podstawy. Wyraźne zmiany zwykle występują w przypadku choroby trwającej dłużej niż 4 lata.