Kwas ursodeoksycholowy (UDCA, angielski ursodiol lub kwas ursodeoksycholowy) jest kwasem żółciowym należącym do tak zwanych kwasów trzeciorzędowych, utworzonych z pierwotnych kwasów żółciowych w okrężnicy pod wpływem mikroflory jelitowej. Może być nazywany kwasem ursodeoksycholowym.
Nazwa chemiczna: kwas (3-alfa, 5-beta, 7-beta) -3,7-dihydroksyholan-24-owy. Wzór empiryczny: C24H40O4
Kwas ursodeoksycholowy jest środkiem farmaceutycznym (kod ATH A05AA02) do leczenia chorób pęcherzyka żółciowego, wątroby, a także zapalenia żołądka i zapalenia przełyku wywołanego lub nasilonego przez refluks żółciowy. Wspomaga rozpuszczanie kamieni żółciowych.
Główne działanie kwasu ursodeoksycholowego na metabolizm cholesterolu
- zmniejszone wydzielanie cholesterolu do żółci
- zmniejszenie wchłaniania cholesterolu w jelitach i stymulacja wytwarzania cholesterolu z kamieni żółciowych
- hamowanie najważniejszego enzymu do syntezy cholesterolu w wątrobie - reduktaza MMC-CoA.
Wymiana toksycznych kwasów żółciowych
Rosnące właściwości hydrofobowe kwasów żółciowych są uporządkowane w następującej kolejności: ursodeoksycholiczna> chenodeoksycholowa> deoksycholowa> litocholowa. Procedura ta determinuje wzrost toksyczności kwasów żółciowych, ponieważ są to właściwości hydrofobowe, które zapewniają przenikanie kwasów żółciowych do warstw lipidowych, przede wszystkim do błon, zarówno osocza, jak i błon mitochondrialnych, co powoduje zmianę ich funkcjonowania i ostatecznie śmierć komórki. Kwas ursodeoksycholowy konkuruje z toksycznymi kwasami żółciowymi w procesie absorpcji w jelicie cienkim i błonie hepatocytów.
Kwas ursodeoksycholowy stanowi nie więcej niż 5% całkowitej puli kwasów żółciowych. Biorąc leki zawierające kwas ursodeoksycholowy, jego udział w całkowitej puli kwasów żółciowych wzrasta do 60%. Prowadzi to do zmniejszenia absorpcji toksycznych kwasów żółciowych i ich wejścia do wątroby, co wyjaśnia właściwości cytoprotekcyjne kwasu ursodeoksycholowego.
Te same efekty zapewniają inne mechanizmy. W szczególności kwas ursodeoksycholowy jest zdolny do integracji z błoną komórkową, która staje się bardziej odporna na szkodliwe działanie toksycznych kwasów żółciowych i produktów metabolizmu etanolu.
Kwas ursodeoksycholowy zapobiega także innym działaniom toksycznych kwasów żółciowych: dysfunkcji mitochondriów, uwalnianiu cytochromu C z błon do cytozolu komórki, a następnie rozwojowi apoptozy, zaburzeniu homeostazy jonów komórkowych i martwicy przez śmierć komórki.
Właściwości immunomodulujące kwasu ursodeoksycholowego są również związane z wymianą toksycznych kwasów żółciowych. Nagromadzenie toksycznych kwasów żółciowych w cholestazie indukuje ekspresję cząsteczek głównego kompleksu zgodności tkankowej klas I i II na błonach hepatocytów i cholangiocytów, co ułatwia ich rozpoznawanie, a następnie niszczenie przez cytotoksyczne limfocyty T. Poprzez zmniejszenie ilości toksycznych kwasów żółciowych kwas ursodeoksycholowy prowadzi do zahamowania tego procesu (Nadinskaya M.Yu.).
Kwas ursodeoksycholowy - lek do leczenia refluksowego zapalenia żołądka i zapalenia przełyku wywołanego refluksem kwasów żółciowych
Zastosowanie kwasu ursodeoksycholowego do korekcji refluksu zasadowego jest zasadniczo nową i jedną z najskuteczniejszych metod terapii. Pod wpływem kwasu ursodeoksycholowego, kwasów żółciowych zawartych w refluksie, przechodzą do postaci rozpuszczalnej w wodzie, która jest mniej drażniąca dla błony śluzowej żołądka i przełyku. Kwas ursodeoksycholowy ma zdolność zmiany puli kwasów żółciowych z toksycznych na nietoksyczne. W leczeniu kwasu ursodeoksycholowego w większości przypadków objawy takie jak odbijanie, gorzkie wykwity, dyskomfort w jamie brzusznej, wymioty żółci znikają lub stają się mniej intensywne. Badania przeprowadzone w ostatnich latach wykazały, że przy refluksie żółci optymalna dawka powinna wynosić 500 mg na dobę, dzieląc ją na 2 dawki (V. Chernyavsky).
Podstawą stosowania kwasu ursodeoksycholowego w zapaleniu błony śluzowej żołądka i zapaleniu przełyku, spowodowanym refluksem przełyku, jest jego działanie cytoochronne. Represja puli hydrofobowych kwasów żółciowych i prawdopodobnie zapobieganie indukowanej przez nie apoptozy indukowanej komórkami nabłonkowymi prowadzi do zmniejszenia objawów klinicznych i endoskopowych objawów uszkodzenia błony śluzowej żołądka i przełyku (Buever AO, Lapina T. L.)
Przy refluksowym zapaleniu przełyku spowodowanym wstrzyknięciami do przełyku zawartości dwunastnicy (głównie kwasów żółciowych), co zwykle obserwuje się w kamicy żółciowej, dobry efekt uzyskuje się przyjmując ursodeoksycholowy kwas żółciowy w dawce 5 mg / kg dziennie przez 6-8 miesięcy ( Kalinin A.V.).
Zastosowanie kwasu ursodeoksycholowego do rozpuszczania kamieni i osadów w woreczku żółciowym
Kwas ursodeoksycholowy stosuje się w leczeniu kamicy żółciowej. Blokuje on enzymy, które stymulują syntezę cholesterolu, zmniejszają jego wchłanianie w jelicie, zapobiegają wytrącaniu, przenoszą równowagę kwasów żółciowych - cholesterolu w kierunku kwasów żółciowych, co przyczynia się do rozpuszczania już utworzonych kamieni o małych rozmiarach (do 5 mm). Kwas ursodeoksycholowy jest przepisywany jako dodatek do kamieni cholesterolowych szlifujących fale uderzeniowe lub do leczenia chirurgicznego.
Kwas ursodeoksycholowy w porównaniu z innymi kwasami żółciowymi jest znacznie bardziej hydrofilowy. Jego wyższa polarność koreluje z mniejszą tendencją do tworzenia miceli. Kwas ursodeoksycholowy staje się głównym składnikiem żółci, zmniejsza się jego właściwości litogenne, rozpuszcza się osad w pęcherzyku żółciowym i znika cholestaza. Kwas ursodeoksycholowy jest przepisywany przez długi okres (od sześciu miesięcy do roku) w tempie 10-15 mg na kg masy ciała pacjenta dziennie. Jedna trzecia dziennej dawki jest przyjmowana doustnie rano na pusty żołądek pół godziny przed posiłkami, a pozostałe dwie trzecie - przed snem. Dzieci do lat 3 przyjmują zawieszenie od 4 lat i starsze - kapsułki pokryte specjalną powłoką.
Aby rozpuścić kamienie żółciowe, wykorzystuje się zdolność kwasu ursodeoksycholowego do tłumienia reabsorpcji hepatotoksycznych endogennych kwasów żółciowych w jelicie cienkim, zastępując je nietoksycznym kwasem ursodeoksycholowym. Ponadto kwas ursodeoksycholowy zmniejsza działanie cytotoksyczne agresywnych lipofilowych kwasów żółciowych, zmniejsza wysycenie żółci cholesterolem, zwiększa rozpuszczalność cholesterolu w żółci poprzez tworzenie z nim kryształów. Dawka leku w leczeniu kamicy żółciowej wynosi około 10 mg na kg masy ciała pacjenta na dobę. Czas trwania terapii wynosi od jednego do dwóch lat lub dłużej (Kharitonova LA).
Kwas ursodeoksycholowy w leczeniu chorób wątroby i dróg żółciowych
Profesjonalne publikacje medyczne dotyczące leczenia układu trawiennego kwasem ursodeoksycholowym
- Chernyavsky V.V. Refluksy żołądkowo-przełykowe kwaśne i zasadowe: znaczenie kliniczne i podejście do korekcji // Wiadomości z medycyny i farmacji. Gastroenterologia (numer tematyczny). - 2008. - 239.
- Ryzhkova O.V. Cechy kliniczne i patogenetyczne, rozpowszechnienie i leczenie choroby kamicy żółciowej u pracowników przemysłu naftowego w Tatarstanie z pozycji systematycznego podejścia. Streszczenie Diss. Doktor nauk medycznych, 14.00.05 - wew. choroby. KSMA, Kazań, 2007.
- Palіy І. G., Zaiaka S. V., Kavka S. A. Vpliv terapia kwas ursodeoksycholowy dla kwaśnego i żołądkowo-przełykowego refluksu w dolegliwościach patologii dróg żółciowych // Ukr. kochanie Chasopie. - 2008. - 4 (66). - VII / VIII.
- Gubergrits NB, Lukashevich G.M., Fomenko P.G., Belyaeva N.V. Refluks żółciowy: nowoczesna teoria i praktyka. DNMU je. M. Gorky. - Moscow // M.: druk Forte. 2014. 36 p.
Skutki uboczne kwasu ursodeoksycholowego
Ze strony układu pokarmowego: biegunka, nudności, ból w okolicy nadbrzusza i prawego nadbrzusza, zwapnienie kamieni żółciowych, zwiększona aktywność aminotransferaz wątrobowych. W leczeniu pierwotnej marskości żółciowej może wystąpić przejściowa dekompensacja marskości wątroby, która ustępuje po odstawieniu kwasu ursodeoksycholowego.
Inne: reakcje alergiczne.
Przeciwwskazania do stosowania kwasu ursodeoksycholowego
- RTG, kamienie wapniowe o wysokiej zawartości wapnia
- nieczynny woreczek żółciowy
- ostre choroby zapalne pęcherzyka żółciowego, dróg żółciowych i jelit
- marskość w fazie dekompensacji
- ciężkie zaburzenie czynności nerek, wątroby lub trzustki
- nadwrażliwość na składniki leku
- ciąża lub karmienie piersią
Farmakokinetyka kwasu ursodeoksycholowego
Interakcja kwasu ursodeoksycholowego z innymi lekami
Stosowanie kwasu ursodeoksycholowego przez matki w ciąży i karmiące
Nazwy handlowe leków z aktywnym składnikiem kwasu ursodeoksycholowego
W Rosji zarejestrowano następujące leki (zarejestrowano) z substancją czynną kwas ursodeoksycholowy (kwas ursodeoksycholowy), oceany, ozon, Urso 100, Urso 100, Ursodez, Ursodex, Urol, Ursorom Rompharm, Ursor S, Ursodeoxy acid, oceany, oceany i inne..
Produkcja ukraińska: lek Ursodeoxycholic Kwas Ukrliv.
Niektóre instrukcje producentów dotyczące stosowania preparatów zawierających jedyny aktywny składnik kwasu ursodeoksycholowego dla pacjentów w Wielkiej Brytanii (pdf, w języku angielskim):
- Ulotka dla pacjenta Ursofalk, Dr Falk Pharma GmbH, 21 listopada 2012 r
- „Ulotka dla pakietu: informacje dla użytkownika. Ursogal ® Tabletki 150 mg (kwas Ursodeoksycholowy) ”, Almac Pharma Services Limited, grudzień 2011
- „Ulotka dla pakietu: informacje dla użytkownika. Ursogal ® Capsules 250 mg (kwas ursodeoksycholowy) ”, Almac Pharma Services Limited, 11 czerwca 2010 r.
Kwas ursodeoksycholowy ma przeciwwskazania, działania niepożądane i cechy aplikacji, konieczna jest konsultacja ze specjalistą.
Jaką funkcję spełniają kwasy żółciowe i jaka jest ich struktura?
Kwasy żółciowe są specyficznymi składnikami żółci, stanowiącymi końcowy produkt metabolizmu cholesterolu w wątrobie. Dzisiaj porozmawiamy o tym, jaką funkcję pełnią kwasy żółciowe i jaka jest ich wartość w procesach trawienia i przyswajania pokarmu.
Rola kwasów żółciowych
Kwasy żółciowe - związki organiczne, które mają ogromne znaczenie dla normalnego przebiegu procesów trawiennych. Są to pochodne kwasu cholanowego (steroidowe kwasy monokarboksylowe), które powstają w wątrobie i wraz z żółcią są wydzielane do dwunastnicy. Ich głównym celem jest emulgowanie tłuszczów z pożywienia i aktywacja enzymu lipazy, który jest wytwarzany przez trzustkę w celu wykorzystania lipidów. Zatem kwasy żółciowe odgrywają decydującą rolę w procesie rozszczepiania i wchłaniania tłuszczów, co jest ważnym czynnikiem w procesie trawienia pokarmu.
Żółć wytwarzana przez ludzką wątrobę zawiera następujące kwasy żółciowe:
- cholic;
- chenodeoxycholic;
- deoksycholowy.
W procentach zawartość tych związków jest reprezentowana przez stosunek 1: 1: 0,6. Ponadto, w małych ilościach w żółci zawiera takie związki organiczne jak kwas alloholiczny, litocholowy i ursodeoksycholowy.
Obecnie naukowcy mają pełniejsze informacje na temat metabolizmu kwasów żółciowych w organizmie, ich interakcji z białkami, tłuszczami i strukturami komórkowymi. W wewnętrznym środowisku ciała związki żółciowe pełnią rolę substancji powierzchniowo czynnych. Oznacza to, że nie penetrują błon komórkowych, ale regulują przebieg procesów wewnątrzkomórkowych. Wykorzystując najnowsze metody badawcze, ustalono, że kwasy żółciowe wpływają na funkcjonowanie różnych części układu nerwowego i oddechowego oraz na funkcjonowanie przewodu pokarmowego.
Funkcje kwasu żółciowego
Ze względu na fakt, że struktura kwasów żółciowych zawiera grupy hydroksylowe i ich sole, które posiadają właściwości detergentów, związki kwasowe są w stanie rozkładać lipidy, uczestniczyć w ich trawieniu i wchłanianiu do ścian jelit. Ponadto kwasy żółciowe spełniają następujące funkcje:
- promować wzrost korzystnej mikroflory jelitowej;
- regulują syntezę cholesterolu w wątrobie;
- uczestniczyć w regulacji metabolizmu wody i elektrolitów;
- neutralizować agresywny sok żołądkowy wchodzący do jelita wraz z pokarmem;
- przyczyniają się do zwiększenia ruchliwości jelit i zapobiegania zaparciom:
- wykazują działanie bakteriobójcze, tłumią gnicie i procesy fermentacji w jelicie;
- rozpuścić produkty hydrolizy lipidów, co przyczynia się do ich lepszego wchłaniania i szybkiej przemiany w substancje gotowe do wymiany.
Powstawanie kwasów żółciowych zachodzi podczas przetwarzania cholesterolu przez wątrobę. Po wejściu pokarmu do żołądka woreczek żółciowy kurczy się i rzuca część żółci do dwunastnicy. Już na tym etapie rozpoczyna się proces rozszczepiania i trawienia tłuszczów oraz wchłaniania witamin rozpuszczalnych w tłuszczach - A, E, D, K.
Po tym, jak grudka pokarmu dotrze do końcowych części jelita cienkiego, we krwi pojawiają się kwasy żółciowe. Następnie, w procesie krążenia krwi, wchodzą do wątroby, gdzie wiążą się z żółcią.
Synteza kwasów żółciowych
Kwasy żółciowe są syntetyzowane przez wątrobę. Jest to złożony proces biochemiczny oparty na wydalaniu nadmiaru cholesterolu. Tworzy to 2 rodzaje kwasów organicznych:
- Pierwotne kwasy żółciowe (cholowe i chenodeoksycholowe) są syntetyzowane przez komórki wątroby z cholesterolu, a następnie sprzężone z tauryną i glicyną, wydzielane jako część żółci.
- Wtórne kwasy żółciowe (litocholowe, dezoksycholowe, allocholowe, ursodeoksycholowe) powstają w jelicie grubym z pierwotnych kwasów pod działaniem enzymów i mikroflory jelitowej. Mikroorganizmy zawarte w jelicie mogą tworzyć ponad 20 odmian kwasów wtórnych, ale prawie wszystkie z nich (z wyjątkiem litocholowych i dezoksycholowych) są usuwane z organizmu.
Synteza pierwotnych kwasów żółciowych odbywa się w dwóch etapach: najpierw powstają estry kwasów żółciowych, następnie etap koniugacji rozpoczyna się od tauryny i glicyny, w wyniku czego powstają kwasy taurocholowy i glikocholowy.
W żółci pęcherzyka żółciowego występują sparowane kwasy żółciowe - koniugaty. Proces krążenia żółci w zdrowym ciele zachodzi od 2 do 6 razy dziennie, częstotliwość ta zależy od diety. W procesie krążenia około 97% kwasów tłuszczowych ulega procesowi reabsorpcji w jelicie, po czym wchodzi do wątroby z krwiobiegiem i ponownie wydala z żółcią. W żółci wątrobowej już obecne są sole kwasów żółciowych (cholany sodu i potasu), co tłumaczy jego zasadową reakcję.
Struktura żółci i sparowanych kwasów żółciowych jest inna. Sparowane kwasy powstają, gdy proste kwasy łączą się z tauryną i glikoksem, co zwiększa ich rozpuszczalność i właściwości powierzchniowo czynne kilka razy. Takie związki zawierają w swojej strukturze hydrofobową część i hydrofilową głowę. Skoniugowana cząsteczka kwasu żółciowego jest rozwinięta tak, że jej hydrofobowe rozgałęzienia stykają się z tłuszczem, a pierścień hydrofilowy jest z fazą wodną. Ta struktura pozwala na uzyskanie stabilnej emulsji, ponieważ proces kruszenia kropli tłuszczu jest przyspieszany, a najmniejsze utworzone cząstki są szybciej wchłaniane i trawione.
Zaburzenia metabolizmu kwasów żółciowych
Spadek kwasów żółciowych prowadzi do tego, że tłuszcze nie są trawione i nie są wchłaniane przez organizm. W takim przypadku mechanizm niepowodzenia wchłaniania witamin rozpuszczalnych w tłuszczach (A, D, K, E), który powoduje hipowitaminozę. Niedobór witaminy K prowadzi do krzepnięcia krwi, co zwiększa ryzyko krwawienia wewnętrznego. Brak tej witaminy jest wskazany przez steerrhea (duża ilość tłuszczu w stolcu), tak zwane „tłuszczowe stolce”. Niskie poziomy kwasów żółciowych obserwuje się z niedrożnością (blokadą) dróg żółciowych, co powoduje naruszenie produkcji i zastoju żółci (cholestazy), niedrożność przewodów wątrobowych.
Podwyższone kwasy żółciowe we krwi powodują zniszczenie czerwonych krwinek, obniżając poziom OB, obniżając ciśnienie krwi. Zmiany te zachodzą na tle destrukcyjnych procesów w komórkach wątroby i towarzyszą im takie objawy, jak świąd i żółtaczka.
Jedną z przyczyn zmniejszenia produkcji kwasów żółciowych może być dysbioza jelitowa, której towarzyszy zwiększona reprodukcja patogennej mikroflory. Ponadto istnieje wiele czynników, które mogą wpływać na normalny przebieg procesów trawiennych. Zadaniem lekarza jest poznanie tych przyczyn w celu skutecznego leczenia chorób związanych z upośledzonym metabolizmem kwasów żółciowych.
Analiza kwasów żółciowych
Następujące metody są stosowane do określenia poziomu związków żółciowych w surowicy:
- testy kolorymetryczne (enzymatyczne);
- immunologiczne badanie radiologiczne.
Najbardziej pouczająca jest metoda radiologiczna, za pomocą której można określić poziom stężenia każdego składnika żółci.
Aby określić ilościową zawartość składników, przepisz biochemię (badanie biochemiczne) żółci. Ta metoda ma swoje wady, ale pozwala wyciągnąć wnioski na temat stanu układu żółciowego.
Zatem wzrost całkowitej bilirubiny i cholesterolu wskazuje na cholestazę wątrobową, a zmniejszenie stężenia kwasów żółciowych na tle podwyższonego cholesterolu wskazuje na niestabilność koloidalną żółci. Jeśli żółć ma znaczny nadmiar białka całkowitego, mówią o obecności procesu zapalnego. Zmniejszenie wskaźnika lipoprotein żółci wskazuje na upośledzenie funkcji wątroby i woreczka żółciowego.
Aby określić wydajność związków żółciowych w analizie, należy pobrać kał. Ale ponieważ jest to dość pracochłonna metoda, często zastępuje ją inna metoda diagnostyczna, w tym:
- Próbka z sekwestracją żółci. Podczas badania pacjentowi podaje się cholestyraminę przez trzy dni. Jeśli to tło charakteryzuje się zwiększoną biegunką, stwierdza się, że nasiąkliwość kwasów żółciowych jest osłabiona.
- Przetestuj stosując kwas homotauholowy. Podczas badania wykonuje się serię scyntygramów przez 4-6 dni, co pozwala określić poziom złego wchłaniania żółci.
Określając dysfunkcję metabolizmu kwasów żółciowych, oprócz metod laboratoryjnych, dodatkowo uciekają się do instrumentalnych metod diagnozy. Pacjent jest kierowany do USG wątroby, co umożliwia ocenę stanu i struktury miąższu narządów, objętości płynu patologicznego nagromadzonego podczas zapalenia, zidentyfikowanie naruszenia drożności dróg żółciowych, obecności kamieni i innych zmian patologicznych.
Oprócz ultradźwięków można zastosować następujące metody diagnostyczne do wykrywania patologii syntezy żółci:
- RTG ze środkiem kontrastowym;
- cholecystocholangiografia;
- przezskórna cholangiografia przezskórna.
Jaką metodę diagnozy wybrać, lekarz prowadzący decyduje indywidualnie dla każdego pacjenta, biorąc pod uwagę wiek, stan ogólny, obraz kliniczny choroby i inne niuanse. Przebieg leczenia jest wybierany przez specjalistę zgodnie z wynikami badania diagnostycznego.
Cechy terapii
W ramach kompleksowego leczenia zaburzeń trawienia często stosuje się środki maskujące kwasy żółciowe. Jest to grupa leków obniżających stężenie lipidów, których działanie ma na celu obniżenie poziomu cholesterolu we krwi. Termin „środek maskujący” oznacza dosłownie „izolator”, to znaczy takie leki wiążą (izolują) cholesterol i te kwasy żółciowe, które są z niego syntetyzowane w wątrobie.
Sekwestranty są potrzebne do obniżenia poziomu lipoprotein o niskiej gęstości (LDL) lub tak zwanego „złego cholesterolu”, których wysoki poziom zwiększa ryzyko rozwoju ciężkich chorób sercowo-naczyniowych i miażdżycy tętnic. Blokowanie tętnic płytkami cholesterolowymi może prowadzić do udaru, zawału serca, a stosowanie środków sekwestrujących może rozwiązać ten problem i uniknąć powikłań o charakterze wieńcowym poprzez zmniejszenie wytwarzania LDL i jego akumulacji we krwi.
Dodatkowo, sekwestranty zmniejszają nasilenie świądu, który występuje, gdy drogi żółciowe są zablokowane i ich drożność jest naruszona. Najpopularniejszymi przedstawicielami tej grupy są Kolesteramin (Cholesteramine), Kolestipol, Colesevelam.
Środki wiążące kwasy żółciowe mogą być przyjmowane przez długi czas, ponieważ nie są wchłaniane do krwi, ale ich stosowanie jest ograniczone przez słabą tolerancję. W trakcie leczenia często występują zaburzenia dyspeptyczne, wzdęcia, zaparcia, nudności, zgaga, wzdęcia i zmiana smaku.
Dziś kolejna grupa leków obniżających stężenie lipidów, statyny, ma zastąpić sekwestranty. Wykazują najlepszą skuteczność i mają mniej skutków ubocznych. Mechanizm działania takich leków opiera się na hamowaniu enzymów odpowiedzialnych za powstawanie cholesterolu. Przepisuj leki w tej grupie tylko lekarz prowadzący po badaniach laboratoryjnych, które określają poziom cholesterolu we krwi.
Przedstawiciele statyn - leki Prawastatyna, Rozuwastatyna, Atorwastatyna, Symwastatyna, Lowastatyna. Stosowanie statyn, jako leków zmniejszających ryzyko zawału serca i udaru mózgu, jest bezsporne, ale przepisując leki, lekarz musi wziąć pod uwagę możliwe przeciwwskazania i działania niepożądane. Statyny mają ich mniej niż sekwestranty, a same leki są łatwiej tolerowane, niemniej jednak w niektórych przypadkach występują negatywne konsekwencje i komplikacje spowodowane przyjmowaniem tych leków.
Immunologia i biochemia
Kwasy żółciowe
Kwasy żółciowe są głównym składnikiem żółci, który zapewnia emulgację tłuszczów spożywczych, aktywację lipazy trzustkowej, która rozkłada tłuszcze na powierzchni małych kropelek emulsji, wchłanianie produktów końcowych hydrolizy tłuszczów przez komórki błony śluzowej jelita cienkiego, jedyny sposób na pozbycie się nadmiaru cholesterolu. To tylko część funkcji kwasów żółciowych.
Synteza i metabolizm kwasów żółciowych
Kwasy żółciowe są produktami końcowymi metabolizmu cholesterolu w wątrobie. Synteza kwasów żółciowych jest głównym kanałem katabolizmu cholesterolu u ssaków. Chociaż niektóre enzymy biorące udział w syntezie kwasów żółciowych działają w wielu typach komórek, wątroba jest jedynym narządem, w którym przeprowadzana jest ich pełna biosynteza. Synteza kwasów żółciowych jest jednym z głównych mechanizmów wydalania nadmiaru cholesterolu. Jednak konwersja cholesterolu do kwasów żółciowych nie wystarcza do skompensowania nadmiernego spożycia cholesterolu z pożywienia. Wraz ze stosowaniem cholesterolu jako substratu do syntezy kwasów żółciowych, kwasy żółciowe dostarczają cholesterolu i lipidów spożywczych jako niezbędnych składników odżywczych do wątroby. Pełna synteza kwasu żółciowego wymaga 17 oddzielnych enzymów i występuje w kilku przedziałach wewnątrzkomórkowych hepatocytów, w tym cytozolu, retikulum endoplazmatycznym (EPR), mitochondriach i peroksysomach. Geny kodujące kilka enzymów do syntezy kwasów żółciowych podlegają ścisłej kontroli regulacyjnej, co zapewnia, że wymagany poziom produkcji kwasów żółciowych jest skoordynowany zgodnie ze zmieniającymi się warunkami metabolizmu. Biorąc pod uwagę fakt, że wiele metabolitów kwasów żółciowych jest cytotoksycznych, naturalne jest, że synteza kwasów żółciowych musi być ściśle kontrolowana. Kilka wrodzonych zaburzeń metabolicznych spowodowanych defektami genów do syntezy kwasów żółciowych objawia się postępującą neuropatią u dorosłych.
Tworzenie się kwasów cholowego i chenodeoksycholowego podczas metabolizmu cholesterolu znajduje odzwierciedlenie na rycinie 1 -
kwas chenodesoksycholowy (45%) i kwas cholowy (31%). Kwasy cholowe i chenodesoksycholowe nazywane są pierwotnymi kwasami żółciowymi. Przed wydzieleniem do światła kanalików, pierwotne kwasy żółciowe ulegają koniugacji - wiążą się z aminokwasami glicyną i taurynemem. Produktem reakcji koniugacji jest kwas glikocholowy i glikohenodeoksycholowy oraz kwas taurocholowy i taurodeoksycholowy. Proces koniugacji zwiększa właściwości amfipatyczne kwasów żółciowych, a także zmniejsza ich działanie cytotoksyczne. Sprzężone kwasy żółciowe są głównymi substancjami rozpuszczonymi w ludzkiej żółci (ryc. 2).
Kwasy żółciowe z wątroby> wspólny przewód wątrobowy, a po podłączeniu pęcherzyka żółciowego --- >> przewód żółciowy wspólny - >> dwunastnica. W dwunastnicy przewód żółciowy wspólny płynie razem z przewodem trzustkowym, ma wspólną zastawkę - zwieracz Oddiego. Żółć jest wydzielana w sposób ciągły przez wątrobę. Pomiędzy posiłkami jest przechowywany w woreczku żółciowym, który po posiłku wyrzuca go do dwunastnicy. Kiedy jemy, żółć z pęcherzyka żółciowego przez przewód żółciowy wchodzi do jelita i miesza się z tłuszczem żywności. Kwasy żółciowe, podobnie jak związki powierzchniowo czynne, przyczyniają się do solubilizacji kropli tłuszczu. Po rozpuszczeniu tłuszczu enzymy trzustkowe ulegają rozkładowi, a kwasy żółciowe decydują o możliwości trawienia hydrolizy tłuszczu przez komórki błony śluzowej jelit (enterocyty). „> kanały przedostają się do pęcherzyka żółciowego, gdzie są przechowywane do wykorzystania w przyszłości. Woreczek żółciowy gromadzi kwasy żółciowe nawet 1000 razy. Po stymulacji pęcherzyka żółciowego przez jedzenie, żółć i jej skład koniugaty kwasów żółciowych są wlewane do dwunastnicy (redukcja pęcherzyka żółciowego cholecystokinina hormonu jelitowego), kwasy żółciowe przyczyniają się do emulgowania tłuszczów spożywczych.
Pierwotne kwasy żółciowe pod wpływem bakterii jelitowych ulegają procesowi dekonjugacji - usunięciu reszt glicyny i tauryny. Dekonjugowane kwasy żółciowe są albo wydalane z kałem (niewielki procent), albo wchłaniane w jelicie i wracają do wątroby. Bakterie beztlenowe w okrężnicy zmieniają pierwotne kwasy żółciowe, przekształcając je w drugorzędowe kwasy żółciowe, które definiuje się jako deoksycholan (cholan) i litocholan (chenodesoxycholate). Pierwotne i wtórne kwasy żółciowe są wchłaniane w jelicie i dostarczane z powrotem do wątroby przez krążenie wrotne. W rzeczywistości do 95% kwasów żółciowych w wątrobie to ich powrót z dystalnej części jelita krętego. Ten proces wydzielania wątroby do pęcherzyka żółciowego, jelita i wreszcie odwrotnej absorpcji nazywany jest krążeniem jelitowo-wątrobowym.
Krążenie jelitowo-wątrobowe jest zapewniane przez dwie pompy - wątrobę i jelita oraz dwa zbiorniki - światło jelita i krew.
W krążeniu wątrobowo-wątrobowym jako pompa
- syntetyzuje nowe kwasy żółciowe -
Fizjologiczne działanie kwasów żółciowych
O artykule
Autorzy: Grinevich VB (Wojskowa Akademia Medyczna im. SM Kirowa, St. Petersburg), Sas E.I. (Wojskowa Akademia Medyczna Kirov, St. Petersburg)
Zainteresowanie badaniem właściwości fizjologicznych kwasów żółciowych (FA) wzrosło zasadniczo po zidentyfikowaniu FA przez naturalne ligandy farnezoidalnego receptora X / receptora jądrowego FA (FXR / BAR lub NR1H4). Metabolizm LCD określa jego ścisły związek z metabolizmem cholesterolu. Jednak badanie wpływu ekspozycji na farnezoidalny receptor X pozwoliło nam ustalić mechanizmy wpływu FA nie tylko na krążenie jelitowo-wątrobowe i funkcjonalną aktywność hepatocytów, ale także na metabolizm węglowodanów i lipidów. Odkrycie receptorów jądrowych i błonowych FA pozwoliło na nową ocenę fizjologicznej wykonalności krążenia jelitowo-wątrobowego jako jednego z mechanizmów regulujących metabolizm na przyjmowanie pokarmu lub głód. Ustalono mechanizmy działania patogenetycznego na układ wątrobowo-żółciowy w warunkach cukrzycy, otyłości i dyslipidemii. Często wpływ ten, podobnie jak sam wpływ na syntezę podstawowych LC, jest integracyjny, a czasami podwójny, co wymaga regularnej analizy nowych danych w celu ich późniejszej integracji z praktyką kliniczną.
Słowa kluczowe: kwasy żółciowe, krążenie jelitowo-wątrobowe, cholesterol, farnezoidalny receptor X.
Cytat: Grinevich VB, Sas E.I. Fizjologiczne działanie kwasów żółciowych // BC. Przegląd medyczny. 2017. №2. Str. 87-91
Grinevich, V.B., Sas E.I. Wojskowa Akademia Medyczna im. S.M. Kirowa, St. Wykazano, że receptor X / jądrowy receptor kwasu żółciowego (FXR / BAR lub NR1H4) został zwiększony. Metabolizm kwasów żółciowych jest ściśle związany z wymianą cholesterolu. Okazało się jednak, że nie może być końca problemu. Wykazano, że nie było potrzeby żadnego mechanizmu regulacji metabolicznej podczas posiłku lub głodu. Mechanizmy patogenetycznego oddziaływania na układ wątrobowo-żółciowy ustalono w warunkach cukrzycy, otyłości, dyslipidemii. Faktem jest, że wpływa na proces kliniczny.
Słowa kluczowe: kwasy żółciowe, krążenie jelitowo-wątrobowe, cholesterol, receptor X farnezoidu.
Cytat: Grinevich V.B., Sas E.I. Fizjologiczne działanie kwasów żółciowych // RMJ. PRZEGLĄD MEDYCZNY. 2017. Nr 2. P. 87–91.
Artykuł poświęcony jest fizjologicznemu działaniu kwasów żółciowych. Opisano wpływ na farnezoidalny receptor X, mechanizmy wpływu kwasów żółciowych na krążenie jelitowo-wątrobowe, funkcjonalną aktywność hepatocytów i metabolizm węglowodanów i lipidów.
Wprowadzenie
Kwasy żółciowe (FA) to amfipatyczne cząsteczki ze szkieletem steroidowym, które są syntetyzowane z cholesterolu wyłącznie w komórkach miąższu wątroby (hepatocyty) [1].
Ludzka wątroba syntetyzuje około 200–600 mg FA na dzień i uwalnia taką samą ilość w kale. Dzienny obrót netto LC wynosi około 5% całkowitej ilości LC (około 3–6 g) [2]. Konwersja cholesterolu do FA obejmuje 17 pojedynczych enzymów zlokalizowanych w cytozolu, siateczce endoplazmatycznej, mitochondriach i peroksysomach (ryc. 1) [3]. Pomimo szczegółowego opisu biochemicznego procesu syntezy LC, potrzeba zaangażowania znacznej ilości enzymów znajdujących się w różnych przedziałach komórkowych w tym procesie pozostawia pytania dotyczące możliwości udziału określonych nośników, regulacji tego procesu i fizjologicznego znaczenia tego powikłania syntezy LC. Logiczne jest, że mechanizm ten, ze względu na swoją złożoność, może zostać uszkodzony w wielu stanach patologicznych. Enzymy te katalizują modyfikację pierścienia steroidowego i oksydacyjne rozszczepienie trzech atomów węgla z łańcucha bocznego cholesterolu, tworząc LC C24. Istnieją dwa główne sposoby biosyntezy FA [2]. W głównym (neutralnym) sposobie syntezy LC (lub w klasyczny sposób), modyfikacja pierścienia steroidowego poprzedza rozszczepienie łańcucha bocznego, podczas gdy w rozszczepieniu łańcucha bocznego ścieżki kwasowej (alternatywnej) poprzedza modyfikację pierścieni steroidowych. Jest to realizowane przez pięć hydroksylaz biorących udział w syntezie FA, pozostałe enzymy całkowicie pokrywają się. Szlak klasyczny jest inicjowany przez 7α-hydroksylazę cholesterolową (CYP7A1), jedyny enzym, który ogranicza szybkość (kluczowy enzym) syntezy FA, zatem syntetyzowane są dwa pierwotne FA: kwas cholowy (CA) i kwas chenodesoksycholowy (CDCA) w wątrobie ludzkiej [3]. Synteza CA wymaga mikrosomalnej 12α-hydroksylazy Sterolu (CYP8B1), bez 12α-hydroksylazy, produktem jest CDCA. Ścieżka „kwaśna” (lub ścieżka alternatywna) jest inicjowana przez 27-hydroksylazę sterolową (CYP27A1) - enzym mitochondrialnego cytochromu P450, który jest szeroko rozpowszechniony w większości tkanek i makrofagów [3]. Szlak „kwaśny” może być ilościowo ważny w syntezie FA u pacjentów z chorobami wątroby i u noworodków. Nadal jednak istnieje wiele pytań dotyczących znaczenia alternatywnej ścieżki (lub znaczenia, w jakich warunkach: patologiczne lub fizjologiczne).
U ludzi większość FA jest sprzężona w grupie karboksylowej (amidacja) w stosunku 3: 1 glicyny do koniugatu tauryny. Koniugacja FA zwiększa jonizację i rozpuszczalność w fizjologicznym pH, zapobiega wytrącaniu Ca2 +, minimalizuje bierną absorpcję i jest odporna na rozszczepienie karboksypeptydaz trzustkowych [4]. Zatem zakłócenie procesu koniugacji natychmiast wpłynie na właściwości reologiczne żółci. W dalszym jelicie, sprzężony CA i CDCA są najpierw dekonjugowane, a następnie 7α-dehydroksylaza bakteryjna przekształca CA i CDCA w kwas dezoksycholowy (DCA) i kwas litocholowy (LCA) (odpowiednio DCA i LCA, wtórne (zmodyfikowane) FA). Większość LCA jest wydalana z kałem, a niewielka ilość LCA dostaje się do wątroby i jest szybko sprzężona przez siarczanowanie i wydalana z żółcią. Sulfation jest głównym sposobem detoksykacji hydrofobowego GI u ludzi [5]. Grupy 7α-hydroksylowe w CDCA można również epimeryzować w pozycji 7β z wytworzeniem kwasu ursodeoksycholowego (UDCA). Hydroksylacja w pozycji 6α / β lub 7β zwiększa rozpuszczalność FA i zmniejsza ich toksyczność, co determinuje bardziej wyraźne właściwości hepatoprotekcyjne UDCA.
Krążenie jelitowo-wątrobowe kwasów żółciowych
Alkohol syntetyzowany w wątrobie jest wydzielany do żółci, wchłaniany w jelicie i transportowany z powrotem do wątroby. LCD krążenia jelitowo-wątrobowego jest bardzo skuteczny u ludzi. Niewielka ilość FA może powrócić do krążenia ogólnoustrojowego, będąc ponownie wchłaniana podczas przechodzenia przez kanaliki nerkowe w nerkach, a następnie powrotu do wątroby przez krążenie ogólnoustrojowe. Niektóre FA wydzielane w przewodzie żółciowym są ponownie wchłaniane w cholangiocytach (komórki nabłonkowe dróg żółciowych) i wracają do hepatocytów (zastój żółciowo-wątrobowy) [6]. Wartość tego procesu jest również przedmiotem oddzielnej grupy obserwacji. Pierwotne i wtórne (po reabsorpcji w jelicie) FA, które mają wpływ regulacyjny na główne szlaki metaboliczne (w tym syntezę FA, syntezę cholesterolu itp.), Wchodzą do hepatocytów, ale ich korelacja nadal nie jest ustalona.. Oczywiście rozwojowi cholestazy wewnątrzwątrobowej towarzyszy upośledzenie funkcjonowania zastawki żółciowo-wątrobowej, zwiększenie udziału pierwszorzędowych kwasów tłuszczowych w hepatocycie i stymulujący wpływ na proces apoptozy.
W przyszłości ekran LCD zostanie osadzony w woreczku żółciowym. Po każdym posiłku cholecystokinina, wydzielana przez komórki I jelit, stymuluje skurcz pęcherzyka żółciowego i przepływ tłuszczu w przewodzie pokarmowym. Wielostopniowa enzymatyczna konwersja cholesterolu do FA daje im silne właściwości detergentowe, które są kluczowe dla ich funkcji fizjologicznych w tworzeniu żółci w wątrobie i wchłanianiu lipidów w diecie i witamin rozpuszczalnych w tłuszczach z jelita cienkiego.
Podczas przechodzenia przez przewód pokarmowy niewielka ilość nieskoniugowanego FA jest ponownie wchłaniana w górnym jelicie przez bierną dyfuzję. Większość FA (95%) jest ponownie wchłaniana przez błonę graniczną końcowego jelita krętego przez transdyfuzję przez enterocyt do błony podstawno-bocznej i wydzielana do przepływu krwi w portalu, aw sinusoidach wątroby przenoszona jest do hepatocytów. DCA jest ponownie wchłaniany w okrężnicy i zawracany z CA i CDCA do wątroby (ryc. 2).
Skuteczne wchłanianie zwrotne FA w końcowym odcinku jelita krętego prowadzi do nagromadzenia pewnej ilości FA w organizmie, zwanej pulą LCD, która powoduje stały obieg między jelitem a wątrobą - krążenie jelitowo-wątrobowe. Obecność tej krążącej puli zapewnia, że istnieją odpowiednie stężenia FA w świetle jelita do trawienia, chociaż nadal nie ma dokładnej odpowiedzi na pytanie, jaka jest długość życia pojedynczego FA. Naturalne jest, że wiele chorób wątroby i układu żółciowego znajdzie odzwierciedlenie w tym wskaźniku, jednak interesujące jest badanie maksymalnego i minimalnego „czasu życia” FA. Basen LCD
40% CA, 40% CDCA, 20% DCA i śladowa ilość LCA [7].
Utrata FA w kale jest kompensowana przez biosyntezę de novo FA w wątrobie w celu utrzymania wielkości puli i jest jednym ze szlaków metabolizmu cholesterolu u ludzi i większości innych ssaków. Stosunkowo niezbadanym obszarem jest funkcjonalna heterogenność metabolizmu wątrobowego przewodu pokarmowego. Oczywiście nie wszystkie hepatocyty wnoszą taki sam wkład w różne aspekty metabolizmu kwasów tłuszczowych. Biorąc pod uwagę rozmieszczenie kluczowych syntetycznych enzymów w hepatocytach, jak również ich stężenie i aktywność funkcjonalną, można stwierdzić, że komórki otaczające centralną żyłę wątrobową są bardziej odpowiedzialne za syntezę pierwotnych kwasów tłuszczowych. Przeciwnie, kwasy tłuszczowe, które wracają z jelita do wątroby podczas krążenia jelitowo-wątrobowego, są uwięzione i transportowane głównie przez hepatocyty okołocentralne, które otaczają triady wrotne, gdzie krew wrotna dostaje się do acinus wątroby [8]. Fizjologiczne znaczenie tej metabolicznej zonalności, jeśli w ogóle, nie zostało jeszcze ustalone.
Fizyczne właściwości kwasów tłuszczowych jako silnych detergentów, które pozwalają im na tworzenie miceli, również z góry określają pewne ryzyko dla komórek - możliwość uszkodzenia błon komórkowych, głównie składających się z lipidów. Zatem, w wysokich stężeniach FA, będąc wewnątrz hepatocytu, może mieć działanie cytotoksyczne. W szczególności hepatocyty i cholangiocyty są zagrożone w warunkach upośledzonego tworzenia żółci lub zastoju żółci w układzie przewodowym (cholestaza wewnątrzwątrobowa), co powoduje wzrost wewnątrzkomórkowego stężenia kwasów tłuszczowych. Oczywiście wymagana jest kontrola w celu utrzymania fizjologicznego poziomu krążenia jelitowo-wątrobowego, a także szybkości syntezy FA w hepatocytach.
W 1999 r. Zainicjowano nową erę badań LCD - zostały one zidentyfikowane jako naturalne ligandy farnezoidalnego receptora LCD / receptora jądrowego (FXR / BAR lub NR1H4). Wiele ostatnich badań dostarczyło mocnych dowodów na to, że aktywacja LCD FXR odgrywa ważną rolę w utrzymaniu homeostazy metabolicznej [9–11]. Wydaje się, że aktywowany kompleks białkowego białka GC receptora GC (GPCR) i TGR5 (znany również jako Gpbar-1, receptor białka G GF) odgrywają rolę w stymulowaniu metabolizmu energii, chroniąc wątrobę i komórki jelita przed zapaleniem i stłuszczeniem oraz zwiększając czułość do insuliny [12]. Inny ostatnio zidentyfikowany GPCR, receptor 1-fosforanu sfingozyny 2 (S1P2), może również odgrywać znaczącą rolę w regulacji metabolizmu lipidów [13].
Regulacja syntezy kwasów żółciowych poprzez sprzężenie zwrotne
Wpływ odżywiania i głodzenia na syntezę kwasów żółciowych
Wpływ kwasów żółciowych na receptory jądrowe
10 µmol / l), następnie LCA, DCA i CA, podczas gdy hydrofilowy LC UDCA i MCA praktycznie nie aktywują FXR. LCA i jego metabolit 3-keto-LCA są najskuteczniejszymi ligandami LC zarówno dla VDR, jak i PXR (EC50 =
100 nmol / l). PXR jest silnie eksprymowany w wątrobie i jelitach i odgrywa większą rolę w detoksykacji FA, leków i związków toksycznych, aktywując enzymy P450, które metabolizują fazę I, enzymy koniugacji fazy II i transportery związków fazy III [33].
W końcowym regionie jelita krętego sprzężone FA są ponownie absorbowane przez wierzchołkowy transporter FA zależny od sodu (ASBT) zlokalizowany na błonie wierzchołkowej enterocytów. Wewnątrz enterocytów FA wiąże się z białkiem wiążącym FA, które jest indukowane przez FXR [34]. FA są wprowadzane do krążenia wrotnego przez dimer rozpuszczalnego organicznego transportera α i β (OSTα / β) zlokalizowanego w błonie podstawno-bocznej enterocytów [35]. Najwyraźniej OSTα / β jest głównym transporterem kwasów tłuszczowych z jelita. OSTα / β działa również jako dodatkowy przenośnik dla FA w sinusoidalnej membranie. FXR indukuje transkrypcję genu OSTα / β. FA wchodzą przez krew wrotną do hepatocytów, gdzie sinusoidalny peptyd taurocholanu zależny od Na + (NTCP) wychwytuje FA w hepatocytach. FXR hamuje transkrypcję genu NTCP [36]. Tak więc FXR odgrywa kluczową rolę w krążeniu jelitowo-wątrobowym FA, regulując syntezę FA, wydzielanie FA, reabsorpcję i wydzielanie FA w jelitach oraz wejście FA do hepatocytów. Wadliwa regulacja tych docelowych genów FXR pogarsza krążenie jelitowo-wątrobowe FA i przyczynia się do cholestatycznych chorób wątroby [37]. FXR, PXR i konstytutywny receptor Androstanu (CAR) mogą odgrywać dodatkową rolę w detoksykacji cholesterolu i ochronie przed cholestazą [38].
Wniosek
Literatura
Podobne artykuły w czasopiśmie raka piersi
Artykuły na ten sam temat
Artykuł poświęcony jest zastosowaniu kwasu ursodeoksycholowego w zapobieganiu i leczeniu.
Artykuł poświęcony jest związkowi stanu mikroflory jelitowej z chorobami ludzkimi. Rozważ
Kwasy żółciowe
Kwasy żółciowe są głównym składnikiem żółci, stanowią około 60% związków organicznych żółci. Kwasy żółciowe odgrywają wiodącą rolę w stabilizacji właściwości fizyko-koloidalnych żółci. Są zaangażowani w wiele procesów fizjologicznych, których naruszenie przyczynia się do powstawania szerokiego zakresu patologii wątrobowo-żółciowych i jelitowych. Pomimo faktu, że kwasy żółciowe mają podobną strukturę chemiczną, nie tylko mają różne właściwości fizyczne, ale także znacznie różnią się pod względem właściwości biologicznych.
Głównym celem kwasów żółciowych jest dobrze znany - udział w trawieniu i wchłanianiu tłuszczu. Jednak ich fizjologiczna rola w organizmie jest znacznie szersza, na przykład genetycznie zdeterminowane naruszenia ich syntezy, biotransformacji i / lub transportu mogą spowodować poważną śmiertelną patologię lub spowodować przeszczep wątroby. Należy zauważyć, że postępy w badaniach etiologii i patogenezy wielu chorób układu wątrobowo-żółciowego, w których udowodniono rolę zaburzonego metabolizmu kwasów żółciowych, dały poważny impuls do produkcji leków, które wpływają na różne części procesu patologicznego.
W literaturze medycznej terminy „kwasy żółciowe” i „sole kwasów żółciowych” są używane jako synonimy, chociaż biorąc pod uwagę ich strukturę chemiczną, nazwa „sól kwasów żółciowych” jest dokładniejsza.
Z natury chemicznej kwasy żółciowe pochodzą z przebiegu nowego kwasu (rys. 3.5) i mają podobną strukturę, odróżniając je pod względem liczby i lokalizacji grup hydroksylowych.
Ludzka żółć zawiera głównie kwasy cholowy (3,7,12-giroksikholanovaya), dezoksycholowy (3,12-dezoksycholanowy) i chenodeoksycholowy (3,7-dezoksycholanowy) (ryc. 3.6). Wszystkie grupy hydroksylowe mają konfigurację α i dlatego są oznaczone linią przerywaną.
Ponadto żółć ludzka zawiera niewielkie ilości kwasu ligoholowego (3α-oksycholanowego), a także kwasu alocholowego i ureodeoksycholowego, stereoizomerów kwasów cholowego i chenodeoksycholowego.
Kwasy żółciowe, a także lecytyny żółciowe i cholesterol, są związkami amfifilowymi. Dlatego na granicy między dwoma ośrodkami (woda / powietrze, woda / lipid, woda / węglowodór) ich hydrofilowa część cząsteczki będzie kierowana do ośrodka wodnego, a lipofilowa część cząsteczki zostanie skierowana do środowiska lipidowego. Na tej podstawie dzieli się je na hydrofobowe (lipofilowe) kwasy żółciowe i hydrofilowe kwasy żółciowe. Pierwsza grupa obejmuje cholinę, dezoksycholinę i litocholę, a druga grupa obejmuje ursodeoksycholinę (UDCA) i chenodeoxycholic (CDCA).
Hydrofobowe FA powodują ważne efekty trawienne (emulgowanie tłuszczów, stymulację lipazy trzustkowej, tworzenie miceli z kwasami tłuszczowymi itp.), Stymulują wytwarzanie cholesterolu i fosfolipidów w żółci, zmniejszają syntezę α-interferonu przez hepatocyty, a także mają wyraźne właściwości detergentowe. Hydrofilowe FA również zapewniają działanie trawienne, ale zmniejszają wchłanianie cholesterolu w jelicie, jego syntezę w hepatocycie i wejście do żółci, zmniejszają działanie detergentu hydrofobowego FA, stymulują wytwarzanie α-interferonu przez hepatocyty.
Kwasy żółciowe syntetyzowane z cholesterolu w wątrobie są pierwotne. Wtórne FA powstają z pierwotnych kwasów żółciowych pod wpływem bakterii jelitowych. Trzeciorzędowe kwasy żółciowe - wynik modyfikacji wtórnej mikroflory jelitowej lub hepatocytów GI (ryc. 3.7). Całkowita zawartość kwasu tłuszczowego: chenodeoxycholic - 35%, cholera - 35%, deoksycholik - 25%, ureodeoxycholic - 4%, litocholik - 1%.
Kwasy żółciowe są końcowym produktem metabolizmu cholesterolu w hepatocytach. Biosynteza kwasów żółciowych jest jednym z ważnych sposobów usuwania cholesterolu z organizmu. FA są syntetyzowane z nieestryfikowanego cholesterolu w gładkiej siateczce endoplazmatycznej hepatocytu (Fig. 3.8) w wyniku transformacji enzymatycznych z utlenianiem i skracaniem łańcucha bocznego. Cytochrom P450 gładkiej siateczki endoplazmatycznej hepatocytów, enzymu błonowego katalizującego reakcje monooksygenazy, bierze udział we wszystkich reakcjach utleniania.
Decydującą reakcją w biosyntezie FA jest utlenianie XC do pozycji 7α, które występuje w gładkiej siateczce endoplazmatycznej hepatocytu z udziałem 7α-hydroksykryazy cholesterolu i cytochromu P450 (CYP7A1). W trakcie tej reakcji płaska cząsteczka XC przekształca się w cząsteczkę w kształcie litery L. co czyni go odpornym na wytrącanie wapniem. Utleniany do kwasów żółciowych, a więc wydalany do 80% całkowitej puli XC.
Ogranicza syntezę 7α-hydroksylacji kwasów żółciowych cholesterolu-7α-hydroksylazy cholesterolu w mikrosomach. Aktywność tego enzymu jest regulowana przez ilość sprzężenia zwrotnego absorbowanego w jelicie cienkim FA.
Gen CYP7A1, kodujący syntezę 7α-reduktazy, znajduje się na chromosomie 8. Ekspresja genów jest regulowana przez wiele czynników, ale głównym z nich jest FA. Egzogennemu podawaniu FA towarzyszy zmniejszenie syntezy FA o 50%, a przerwanie EGC jest wzrostem ich biosyntezy. Na etapie syntezy kwasów żółciowych w wątrobie, FA, zwłaszcza hydrofobowe, aktywnie tłumi transkrypcję genu CYP7A 1. Jednak mechanizmy tego procesu od dawna pozostają niejasne. Odkrycie receptora farnezylowego X (farnezoidalny receptor X, FXR), jądrowego receptora hepatocytów, który jest aktywowany tylko przez FA. pozwoliło wyjaśnić niektóre z tych mechanizmów.
Enzymatyczny 7α-hydroksy-cholesterol jest pierwszym krokiem w kierunku jego konwersji do FA. Kolejne etapy biosyntezy FA polegają na przeniesieniu podwójnych wiązań na jądrze steroidowym do różnych pozycji, w wyniku czego synteza jest rozgałęziona w kierunku kwasu cholowego lub chenodeoksycholowego. Kwas enzymatyczny jest syntetyzowany przez enzymatyczną 12α-hydroksylację cholesterolu za pomocą 12α-gmoksylazy znajdującej się w retikulum endoplazmatycznym. Gdy reakcje enzymatyczne na końcu jądra steroidowego kończą się, dwie grupy hydroksylowe są poprzednikami dla kwasu chenodeoksycholowego, a trzy grupy hydroksylowe są prekursorami dla kwasu pustego (rys. 3.9).
Istnieją również alternatywne sposoby syntezy LC przy użyciu innych enzymów, ale odgrywają one mniej ważną rolę. Tak Aktywność 27-hydroksylazy sterolowej, która transportuje grupę hydroksylową do pozycji 27 (CYP27A1) w cząsteczce cholesterolu, zwiększała się proporcjonalnie do aktywności 7α-hydroklazmu cholesterolowego i również zmieniała się w zależności od rodzaju sprzężenia zwrotnego w zależności od ilości kwasów żółciowych absorbowanych przez hepatocyt. Jednak ta reakcja jest mniej wyraźna w porównaniu ze zmianą aktywności 7α-hydroksylazy cholesterolu. Podczas gdy dzienny rytm aktywności hydroksylazy stsrol-27 i 7α-hydroksylazy cholesterolu zmienia się bardziej proporcjonalnie.
Kwasy cholowe i chenodeoksycholowe są syntetyzowane w komórkach wątroby ludzkiej, nazywane są pierwotnymi. Stosunek kwasów cholowego i chenodeoksycholowego wynosi 1: 1.
Dzienna produkcja pierwotnych kwasów żółciowych, według różnych źródeł, waha się od 300 do 1000 mg.
W warunkach fizjologicznych wolny FA prawie nie występuje i jest wydzielany głównie w postaci koniugatów z glicyną i tauryną. Koniugaty kwasów żółciowych z aminokwasami są bardziej polarnymi związkami niż wolny FA, co pozwala im łatwiej segregować przez błonę hepatocytów. Ponadto sprzężone FA mają niższe krytyczne stężenie tworzenia miceli. Sprzęganie wolnych kwasów żółciowych przeprowadza się za pomocą N-acetylotransferazy lizosomalnego enzymu hepatocytów. Reakcja przebiega w dwóch etapach z udziałem ATP i w obecności jonów magnezu. Stosunek koniugatów glicyny i tauryny do kwasów żółciowych wynosi 3: 1. Fizjologiczne znaczenie sprzężonych kwasów żółciowych polega również na tym, że według najnowszych danych mogą one wpływać na procesy odnowy komórek. FA są częściowo wydalane w postaci innych koniugatów - w połączeniu z kwasem gluturonowym i w postaci siarczanowanych (do patologii). Siarczanowanie i glukuronidacja kwasów żółciowych prowadzi do zmniejszenia ich toksycznych właściwości i sprzyja wydalaniu z kałem i moczem. U pacjentów z cholestazą stężenie kwasów żółciowych siarczanowanych i sprzężonych z glukozą często wzrasta.
Usuwanie kwasów żółciowych do naczyń włosowatych żółci następuje za pomocą dwóch białek transportowych (patrz rys. 3.8):
• nośnik zwany białkiem oporności wielopunktowej (MRP, MDRP), który zawiera dwuwartościowe, glukuronowane lub siarczanowane koniugaty kwasów żółciowych;
• nośnik oznaczony jako pompa do pobierania kwasu żółciowego (BFIC) (pompa do eksportu soli kwasów żółciowych, BSEP, kodowana przez gen ABCB11), która zawiera monowalentne FA (na przykład kwas taurochlorowy).
Synteza FA jest stabilnym procesem fizjologicznym, defekty genetyczne w syntezie kwasów żółciowych są dość rzadkie i stanowią około 1-2% zmian cholestatycznych u dzieci.
Ostatnie badania wykazały, że pewna część cholestatycznych uszkodzeń wątroby u dorosłych może być również związana z wrodzoną wadą biosyntezy FA. Wady w syntezie enzymów modyfikujących cholesterol zarówno w klasycznych (7α-hydroksylaza cholesterolu, CYP7A1), jak i szlakach alternatywnych (7α-hydroksylaza oksisterolowa, CYP7B1), dehydrogenaza 3β-hydroksy-C27-steroidowa / izomeraza, δ-4-3- oksymsteroida 5β-reduktaza itp.). Wczesna diagnoza jest ważna dla pacjentów, którzy zmarli, ponieważ niektóre z nich mogą być skutecznie leczone dietą uzupełnioną kwasami żółciowymi. W tym przypadku uzyskuje się podwójny efekt: po pierwsze, brakujące podstawowe LC są zastępowane; po drugie, synteza kwasów żółciowych jest regulowana zgodnie z zasadą sprzężenia zwrotnego, w wyniku czego zmniejsza się wytwarzanie toksycznych metabolitów pośrednich przez hepatocyty.
Różne hormony i substancje egzogenne mogą zakłócać syntezę FA. Na przykład insulina wpływa na syntezę wielu enzymów, takich jak CYP7A1 i CYP27A1, a hormon tarczycy powoduje transkrypcję genu SUR7A1 u szczurów, chociaż wpływ hormonów tarczycy na regulację CYP7A1 u ludzi jest nadal kontrowersyjny.
Ostatnie badania ustaliły wpływ różnych leków na syntezę kwasów żółciowych: fenobarbitalu działającego poprzez receptor jądrowy (CAR) i rifamnityny poprzez receptor X (PXR), które hamują transkrypcję CYP7A1. Ponadto stwierdzono, że aktywność CYP7A1 podlega codziennym wahaniom i jest związana z receptorem jądrowym dla hepatocytów HNF-4α. Synchronicznie z aktywnością CYP7A1, poziomy FGF-19 (czynnik wzrostu fibroblastów) również się zmieniają.
Kwasy żółciowe wpływają na proces tworzenia żółci. Jednocześnie izolowane są zależne od kwasu i niezależne od kwasu frakcje żółciowe. Tworzenie żółci, zależne od wydzielania kwasów żółciowych, jest związane z liczbą osmotycznie aktywnych kwasów żółciowych w przewodzie żółciowym. Objętość żółci wytwarzanej w tym procesie jest liniowo zależna od stężenia kwasów żółciowych i wynika z ich efektu osmotycznego. Powstawanie żółci, nie zależnej od kwasów żółciowych, jest związane z osmotycznym wpływem innych substancji (wodorowęglanów, transportu jonów sodu). Istnieje wyraźny związek między tymi dwoma procesami powstawania żółci.
Na błonie szczytowej cholangiocytu w wysokim stężeniu zidentyfikowano białko, które otrzymało skróconą nazwę CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Condance Regulator) w literaturze zagranicznej. CFTR jest białkiem błonowym z wielofunkcyjnością, obejmującym wpływ regulacyjny na kanały chloru i wydzielanie wodorowęglanów przez cholangnocyty. Kwasy żółciowe jako cząsteczki sygnałowe wpływają poprzez te mechanizmy na wydzielanie wodorowęglanów.
Utrata zdolności białka CFTR do wpływania na funkcje kanałów chlorowych powoduje, że żółć staje się lepka, rozwija się cholestaza wątrobowokomórkowa i kanalikowa, co prowadzi do szeregu reakcji patologicznych: opóźnione hepatotoksyczne kwasy żółciowe, wytwarzanie mediatorów zapalnych, cytokin i wolnych rodników, zwiększona peroksydacja lipidów i uszkodzenie błon komórkowych, przepływ żółci do krwi i tkanek oraz zmniejszenie ilości lub nawet braku żółci w jelicie.
Glukagon i sekretyna mają wpływ na procesy cholery. Mechanizm działania glukagonu wynika z jego wiązania do specyficznych receptorów glukagonu hepatocytów i sekretyny do receptorów cholangiocytów. Oba hormony prowadzą do zwiększenia aktywności cyklazy adenylanowej za pośrednictwem białka G i zwiększenia wewnątrzkomórkowego poziomu cAMP i aktywacji mechanizmów wydzielania Cl i HCO3 zależnych od cAMP. W wyniku tego następuje wydzielanie wodorowęglanów i zwiększa się choleresja.
Po kwasach żółciowych uwalniane są elektrolity i woda. Istnieją dwa możliwe sposoby ich transportu: transkomórkowe i bliskie komórkowe. Uważa się, że główną jest ścieżka zewnątrzkomórkowa poprzez tzw. Zwarte kontakty.
Zakłada się, że woda i elektrolity z przestrzeni pozakomórkowej przechodzą przez ciasne kontakty do naczyń włosowatych żółci, a selektywność wydalania wynika z obecności ładunku ujemnego w miejscu ścisłego kontaktu, który stanowi barierę dla powrotu substancji z kapilary żółciowej do przestrzeni sinusoidalnej. Przewody żółciowe są również zdolne do wytwarzania płynu bogatego w wodorowęglany i chlorki. Proces ten jest regulowany głównie przez sekretynę i częściowo przez inne hormony żołądkowo-jelitowe. LCD w składzie żółci przez kanały wewnątrz- i zewnątrzwątrobowe wchodzi do pęcherzyka żółciowego, gdzie główna ich część, która w razie potrzeby wchodzi do jelita.
Gdy niewydolność żółci towarzysząca większości chorób układu wątrobowo-żółciowego, synteza GI jest zaburzona. Na przykład w marskości wątroby obserwuje się zmniejszone tworzenie kwasu cholowego. Ponieważ bakteryjna 7α-dehydroksylacja kwasu cholowego do deoksyeniku w marskości wątroby jest również upośledzona, odnotowuje się również zmniejszenie ilości kwasu dezoksycholowego. Chociaż w marskości wątroby, biosynteza kwasu chenodeoksycholowego przebiega bez uszkodzeń, całkowity poziom FA ze względu na zmniejszenie syntezy kwasu cholowego zmniejsza się o około połowę.
Zmniejszeniu całkowitej ilości kwasów tłuszczowych towarzyszy spadek ich stężenia w jelicie cienkim, co prowadzi do niestrawności. Przewlekła niewydolność dróg żółciowych objawia się różnymi objawami klinicznymi. Tak więc upośledzonej resorpcji witamin rozpuszczalnych w tłuszczach może towarzyszyć ślepota nocna (niedobór witaminy A), osteoporoza lub osteomalacja (niedobór witaminy D), zaburzenie krzepnięcia krwi (niedobór witaminy K), biegunka i inne objawy.
Podczas jedzenia żółć wchodzi do jelita. Główna fizjologiczna wartość FA polega na emulgowaniu tłuszczów poprzez zmniejszenie napięcia powierzchniowego, zwiększając tym samym powierzchnię działania lipazy. Jako substancje powierzchniowo czynne kwasy żółciowe w obecności wolnych kwasów tłuszczowych i monoglicerydów są adsorbowane na powierzchni kropelek tłuszczu i tworzą najcieńszą błonę, która zapobiega łączeniu się najmniejszych kropel tłuszczu i jest większa. Kwasy żółciowe przyspieszają lipolizę i zwiększają wchłanianie kwasów tłuszczowych i monoglicerydów w jelicie cienkim, gdzie pod wpływem lipaz i przy udziale soli LCD powstaje najmniejsza emulsja w postaci kompleksów lipoidowo-żółciowych. Kompleksy te są aktywnie absorbowane przez enterocyty w cytoplazmie, której ulegają rozpadowi, podczas gdy kwasy tłuszczowe i monoglicerydy pozostają w enterocycie, a FA w wyniku ich aktywnego transportu z komórki wraca do światła jelita i ponownie bierze udział w katabolizmie i wchłanianiu tłuszczu. System ten zapewnia wielokrotne i efektywne wykorzystanie wyświetlacza LCD.
Jelito cienkie bierze udział w utrzymaniu homeostazy kwasu żółciowego. Założona. że czynnik wzrostu fibroblastów 15 (FGF-15), białko wydzielane przez enterocyt, w wątrobie może hamować ekspresję genu kodującego 7α-hydroksylazę cholesterolową (CYP7A1, która ogranicza syntezę kwasów żółciowych wzdłuż szlaku klasycznego. Ekspresja FGF-15 w przewodzie pokarmowym jest stymulowana kwas żółciowy za pośrednictwem receptora jądrowego FXR: Eksperyment wykazał, że u myszy z niedoborem FGF-15 aktywność 7α-hydroksylazy cholesterolowej i wydalania kwasów żółciowych z kałem wzrosła.
Ponadto FA aktywują lipazę trzustkową, dlatego promują hydrolizę i wchłanianie produktów trawienia, ułatwiają wchłanianie rozpuszczalnych w tłuszczach witamin A, D, E, K, a także zwiększają ruchliwość jelit. W przypadku żółtaczki obturacyjnej, gdy FA nie wchodzi do jelita, lub gdy są one utracone przez przetokę zewnętrzną, więcej niż połowa egzogennego tłuszczu jest tracona z kałem, tj. nie wchłonięty.
Biorąc pod uwagę fakt, że proces powstawania żółci jest ciągły, w nocy w ciągu dnia prawie cała pula FA (około 4 g) znajduje się w woreczku żółciowym. Jednocześnie, dla normalnego trawienia w ciągu dnia, osoba potrzebuje 20-30 g kwasów żółciowych. Jest to zapewnione przez krążenie jelitowo-wątrobowe (EHC) kwasów żółciowych, którego istota jest następująca: kwasy żółciowe syntetyzowane w hepatocytach, przez system przewodów żółciowych, wchodzą do dwunastnicy, gdzie aktywnie uczestniczą w procesach metabolizmu i wchłaniania tłuszczu. Większość FA jest absorbowana głównie w dystalnym jelicie cienkim do krwi i przez układ żyły wrotnej jest ponownie dostarczana do wątroby, gdzie jest ponownie absorbowana przez hepatocyty i ponownie wydzielana z żółcią, kończąc na krążeniu jelitowo-wątrobowym (Rysunek 3.10). W zależności od rodzaju i ilości spożywanego pokarmu liczba cykli jelitowo-wątrobowych w ciągu dnia może osiągnąć 5-10. Gdy niedrożność kwasów żółciowych EGC zostanie zerwana.
W normalnych warunkach 90–95% ekranu LCD podlega zasysaniu zwrotnemu. Reabsorpcja zachodzi zarówno przez pasywną, jak i aktywną absorpcję w jelicie krętym, a także przez pasywne ssanie w okrężnicy. Jednocześnie zastawka krętniczo-kątnicza i szybkość perystaltyki jelita cienkiego regulują szybkość postępu choroby, co ostatecznie wpływa na resorpcję enterocytów LCD i ich katabolizm przez mikroflorę bakteryjną.
W ostatnich latach udowodniono ważną rolę EGC w kwasach żółciowych i cholesterolu w litogenezie żółciowej. Jednocześnie mikroflora jelitowa ma szczególne znaczenie w przypadku naruszenia EHC kwasów żółciowych. W przypadku niezakłóconego EHS kwasów żółciowych tylko niewielka ich część (około 5–10%) jest tracona z kałem, który jest uzupełniany przez nową syntezę.
Zatem krążenie jelitowo-wątrobowe FA jest ważne dla zapewnienia normalnego trawienia, a jedynie stosunkowo mała strata kału jest kompensowana przez dodatkową syntezę (około 300-600 mg).
Zwiększone straty FA są kompensowane przez zwiększoną syntezę w hepatocytach, jednak maksymalny poziom syntezy nie może przekraczać 5 g / dzień, co może być niewystarczające, jeśli występuje wyraźne upośledzenie wchłaniania zwrotnego FA w jelicie. W przypadku patologii jelita krętego lub jego resekcji absorpcja FA może być dramatycznie upośledzona, o czym świadczy znaczny wzrost ich liczby w kale. Zmniejszeniu stężenia kwasów tłuszczowych w świetle jelita towarzyszy naruszenie wchłaniania tłuszczu. Podobne naruszenia krążenia jelitowo-wątrobowego FA występują, gdy stosuje się tak zwane związki chemiczne cholanu (chelatu), takie jak na przykład cholestyramia. Nieabsorbowalne leki zobojętniające kwas również wpływają na krążenie jelitowo-wątrobowe FA (ryc. 3.11).
Około 10-20% kwasów tłuszczowych przechodzi przez zastawkę krętniczo-kątniczą i wchodzi do okrężnicy, gdzie jest metabolizowane przez enzymy beztlenowej mikroflory jelitowej. Procesy te są ważne dla pełnego krążenia jelitowo-wątrobowego przewodu pokarmowego, ponieważ sprzężone GC są słabo absorbowane przez błonę śluzową jelit.
Koniugaty kwasu cholowego i chenodeoksycholowego są częściowo dekoniugowane (aminokwasy tauryna i glicyna są rozszczepiane) i dehydroksylowane. w wyniku czego powstają wtórne kwasy żółciowe. Mikroflora jelitowa z pomocą jej enzymów może tworzyć 15-20 wtórnych kwasów żółciowych. Dihydroksylowany kwas deoksycholowy powstaje z trihydroksylowanego kwasu cholowego, a monohydroksylowany kwas litocholowy powstaje z dihydroksylowanego kwasu chenodeoksycholowego.
Dekonjugacja umożliwia LC ponowne wejście do krążenia jelitowo-wątrobowego przez system portalowy, skąd powracają do wątroby i ponownie koniugują. Antybiotyki, tłumiące mikroflorę jelitową, prowadzą do zahamowania krążenia jelitowo-wątrobowego nie tylko FA, ale także innych metabolitów wydalanych przez wątrobę i uczestniczących w krążeniu jelitowo-wątrobowym, zwiększając ich wydalanie z kałem i obniżając poziomy we krwi. Na przykład poziom we krwi i okres półtrwania estrogenu zawartego w środkach antykoncepcyjnych zmniejsza się podczas przyjmowania antybiotyków.
Kwas litocholowy jest najbardziej toksyczny, wchłaniany wolniej niż kwas deoksycholowy. Podczas spowalniania przepływu treści jelitowej zwiększa się ilość wchłoniętego kwasu litocholowego. Biotransformacja FA przy użyciu enzymów drobnoustrojowych jest ważna dla organizmu gospodarza, ponieważ pozwala im na ponowne wchłanianie w okrężnicy zamiast wydalania z kałem. U zdrowej osoby około 90% kału FA to wtórne kwasy żółciowe. Wtórne FA zwiększają wydzielanie sodu i wody w okrężnicy i mogą być zaangażowane w rozwój biegunki zwyrodnieniowej.
Tak więc skuteczność krążenia jelitowo-wątrobowego kwasów żółciowych jest dość wysoka i sięga 90-95%, a ich mała utrata z kałem jest łatwo uzupełniana przez zdrową wątrobę, zapewniając całkowitą pulę kwasów żółciowych na stałym poziomie.
W chorobach zapalnych jelita cienkiego, zwłaszcza gdy proces patologiczny jest zlokalizowany w części końcowej lub podczas resekcji tego odcinka, rozwija się niedobór: FA. Konsekwencje braku FA prowadzą do powstawania kamieni żółciowych cholesterolu, biegunki i biegunki, upośledzonego wchłaniania witamin rozpuszczalnych w tłuszczach, tworzenia kamieni nerkowych (szczawianów).
Oprócz znanych mechanizmów działania FA ustalono ich udział w wielu innych procesach w organizmie. Wyświetlacze LCD ułatwiają wchłanianie wapnia w jelitach. Ponadto mają właściwości bakteriobójcze, które zapobiegają nadmiernemu wzrostowi bakterii w jelicie cienkim. W ostatnim dziesięcioleciu, naznaczonym odkryciem receptorów jądrowych, takich jak farnezoidalny X-rceeptor (FXR), a ostatnio receptor błonowy TGR-5, białko o specyficznych właściwościach, które mogą oddziaływać z FA, rola tego ostatniego jako cząsteczek sygnałowych o ważnych funkcjach parakrynnych i hormonalnych stała się oczywista. Ustalono wpływ FA na metabolizm hormonu tarczycy: kwasy żółciowe, pochodzące z jelita do krążenia ogólnego, zwiększają termogenezę. TCR-5. oprawa LCD, znajdująca się w brązowej tkance tłuszczowej. W preadipocytach FA mogą nie tylko zmieniać metabolizm, ale także przyczyniać się do ich różnicowania w dojrzałe komórki tłuszczowe. Kwasy litocholowe i taurochlorowe są najsilniejszymi aktywatorami deiodinazy-2 w brązowej tkance tłuszczowej - enzymem odpowiedzialnym za konwersję T1 w bardziej aktywny T3.
Niezależnie od wpływu FA na ich własną syntezę w wątrobie i EGC, są one włączone w mechanizm wyzwalający odpowiedzi adaptacyjnej na cholestazę i inne uszkodzenie wątroby. Wreszcie ustalono ich rolę w kontrolowaniu całkowitego metabolizmu związanego z energią, w tym metabolizmu glukozy w wątrobie.
Dzięki aktywnemu (przy użyciu zależnego od sodu transportera kwasu żółciowego SLC10A2) i pasywnemu odsysaniu w jelicie większość kwasów żółciowych przenika do żyły wrotnej i wchodzi do wątroby, gdzie prawie całkowicie (99%) jest absorbowana przez hepatocyty. Tylko nieznaczna ilość kwasów żółciowych (1%) dostaje się do krwi obwodowej. Stężenie kwasów tłuszczowych w żyle wrotnej wynosi 800 µg / l, t.s. około 6 razy wyższy niż w krwi obwodowej. Po jedzeniu stężenie kwasów tłuszczowych w układzie żyły wrotnej wzrasta od 2 do 6 razy. W patologii wątroby, gdy zdolność hepatocytów do absorpcji FA zmniejsza się, te ostatnie mogą krążyć we krwi w wysokich stężeniach. W związku z tym określenie stężenia FA jest ważne, ponieważ może być wczesnym i specyficznym markerem choroby wątroby.
Przepływ kwasów tłuszczowych z układu żyły wrotnej jest spowodowany zależnym od sodu i niezależnym od sodu układem transportowym, zlokalizowanym na sinusoidalnej (basolateralnej) błonie hepatocytu. Wysoka specyficzność systemów transportowych zapewnia aktywne „pompowanie” kwasów tłuszczowych z sinusoidów do hepatocytów i powoduje ich ogólny niski poziom we krwi i osoczu, który zwykle jest niższy niż 10 mmol / l u zdrowych ludzi. Liczba ekstrahowanych kwasów żółciowych w ich pierwszym przejściu wynosi 50-90%, w zależności od struktury kwasu żółciowego. Jednocześnie maksymalna szybkość absorpcji przez wątrobę FA jest większa niż maksimum transportu ich wydalania.
Sprzężone FA przenikają do hepatocytów z udziałem zależnego od sodu kotransportera transbłonowego (NTCP - białko transportujące Na-taurocholan, białko transportowe taurocholanu - SLC1A1) i sprzężone - głównie z udziałem transportera anionów organicznych (OAN), który jest antropinogropatyczną tarczycą, która nie zawiera mitropinechrotyroidów, a nie mitropinechrotyroidy, która jest organicznym transporterem tyreotropiny i nie jest mitropinechrotyroidą, która jest organicznym transporterem tyreotropiny. A) Transportery te umożliwiają przeniesienie FA z krwi do hepatocytów przy wysokim gradiencie stężenia i potencjału elektrycznego.
W hepatocycie FA wiąże się z systemami transportowymi i jest dostarczany do błony szczytowej w ciągu 1-2 minut. Wewnątrzkomórkowy ruch nowo zsyntetyzowanych i wchłoniętych przez hepatocyty FA. jak wspomniano powyżej, odbywa się za pomocą dwóch systemów transportowych. W świetle kapilary żółciowej wydzieliny są wydzielane z udziałem mechanizmu zależnego od ATP, przenośnika - pompy kwasów żółciowych - patrz rys. 3.8.
Ostatnie badania wykazały, że transport lipidów, w tym kwasów żółciowych, jest przeprowadzany za pomocą transporterów LAN - rodzin, których cechy strukturalne pozwalają im wiązać się z białkami błony komórkowej i lipidami (syn: transportery kasetowe wiążące ATF, MDRP, MRP). Transportery te, połączone w tak zwanej kasecie zależnej od LTTP (ABC - ATP-Binding Cassette), zapewniają aktywny transport i inne składniki żółci: cholesterol - ABCG5 / G8; kwasy żółciowe - ABCB11; fosfolipidy - ABCB4 (patrz rys. 3.2).
Kwasy żółciowe jako związki amfifilowe w środowisku wodnym nie mogą istnieć w postaci monocząsteczkowej i tworzyć struktury micelarne lub płytkowe. Włączenie cząsteczek lipidów do miceli kwasów żółciowych i tworzenie mieszanych miceli jest główną formą interakcji kwasów żółciowych i lipidów w żółci. Gdy tworzą się mieszane micele, nierozpuszczalne w wodzie hydrofobowe części cząsteczek są włączane do wewnętrznej hydrofobowej wnęki miceli. Tworząc mieszane micele, kwasy żółciowe wraz z lecytyną zapewniają solubilizację cholesterolu.
Należy zauważyć, że kwasy żółciowe, tworzące proste micele, są zdolne do rozpuszczania w nich tylko niewielkiej części cholesterolu, ale dzięki tworzeniu złożonych miceli z lecytyną zdolność ta znacznie wzrasta.
Tak więc przy braku lecytyny około 97 cząsteczek kwasów żółciowych jest wymaganych do rozpuszczenia 3 cząsteczek cholesterolu. Jeśli lecytyna jest obecna w micelach, ilość rozpuszczonego cholesterolu wzrasta proporcjonalnie, więc jest to przeprowadzane tylko do pewnego limitu. Maksymalną solubilizację cholesterolu osiąga się w stosunku 10 cząsteczek cholesterolu, 60 cząsteczek kwasów żółciowych i 30 cząsteczek lecytyny, która jest wskaźnikiem granicy nasycenia żółci cholesterolem.
Już w połowie lat 80. ubiegłego wieku ustalono, że znaczna część cholesterolu rozpuszcza się i jest transportowana w pęcherzykach fosfolipidowych (pęcherzykach) zawartych w żółci, a nie w micelach. Wraz ze spadkiem prądu żółciowego, zależnym od wydzielania kwasu żółciowego (na przykład na pusty żołądek), obserwuje się wzrost transportu cholesterolu za pośrednictwem układu pęcherzyków fosfolipidowych z powodu transportu micelarnego, obserwuje się odwrotny stosunek ze wzrostem stężenia żółci w kwasach żółciowych.
Obecność pęcherzyków fosfolipidowych może wyjaśnić zjawisko względnie długotrwałej stabilności cholesterolu, rozpuszczonego w jego przesyconym roztworze. W tym samym czasie, w stężonym, przesyconym cholesterolu pęcherzykach fosfolipidowych żółci zawierają zwiększone stężenie cholesterolu; roztwory te są mniej stabilne i bardziej podatne na zarodkowanie niż rozcieńczone roztwory żółci zawierające pęcherzyki fosfolipidowe o niskim stężeniu cholesterolu. Stabilność pęcherzyków fosfolipidowych zmniejsza się również wraz ze wzrostem stosunku żółci kwasów fosfolipidowych i w obecności zjonizowanego wapnia w roztworze. Agregacja pęcherzyków fosfolipidowych żółci może być kluczowym zjawiskiem w procesie zarodkowania cholesterolu.
Mieszanina kwasów żółciowych, lecytyny i cholesterolu w pewnych proporcjach cząsteczek jest zdolna do tworzenia płytkowych struktur ciekłokrystalicznych. Udział mieszanych miceli i pęcherzyków żółciowych zależy od stężenia i składu kwasów żółciowych.
Praca głównych składników transporterów żółci jest regulowana zgodnie z zasadą ujemnego sprzężenia zwrotnego, a wraz ze wzrostem stężenia kwasów żółciowych w przewodach, ich wydalanie z hepatocytów spowalnia się lub zatrzymuje.
Aby wyrównać równowagę osmotyczną i osiągnąć elektroobojętność, woda i elektrolity są uwalniane do przewodu żółciowego po FA. Jednocześnie, jak wspomniano powyżej, FA wpływa na zależną od kwasu frakcję żółci. Transport lecytyny i cholesterolu do braku transportu bilirubiny jest związany z wydalaniem FA do kanalików żółciowych.
Choroby wątroby mogą prowadzić do upośledzonej syntezy, sprzęgania i wydalania FA, jak również ich wchłaniania z układu żyły wrotnej.
Ze względu na właściwości amfifilowe, FA mogą zachowywać się jak detergenty, które w wielu przypadkach powodują uszkodzenia podczas ich akumulacji w wątrobie i innych narządach. Hydrofobowe właściwości kwasów żółciowych i związana z nimi toksyczność wzrastają w następującej kolejności: kwas cholowy → kwas ursodeoksycholowy → kwas chenodeoksycholowy → kwas deoksycholowy → kwas litocholowy. Ten związek między hydrofobowością i toksycznością kwasów żółciowych wynika z faktu, że kwasy hydrofobowe są lipofilowe, co pozwala im przenikać do warstw lipidowych, w tym błon komórkowych i błon mitochondrialnych, powodując zakłócenia ich funkcji i śmierci. Obecność systemów transportowych pozwala wyświetlaczowi LCD szybko opuścić hepatocyt i uniknąć jego uszkodzenia.
W przypadku wystąpienia cholestazy uszkodzenie wątroby i dróg żółciowych bezpośrednio hydrofobowych GI. Jednak w niektórych przypadkach występuje to również wtedy, gdy transport innego składnika żółci, fosfatydylocholiny, jest zakłócany. Tak więc, w cholestazie, znane jako typ PF1C 3 (Progressive rodzinną wewnątrzwątrobowy cholcstasis, postępujące rodzinnej cholestazy śródwątrobowej - PSVPH) z powodu defektu MDR3 (symbol genu AVSV4) rozkłada translokacji fosfolipidów, głównie fosfatydylocholiny od wewnętrznej do zewnętrznej kapalikulyarnoy arkuszy membrany. Niedobór fosfatydylocholiny żółciowej, która ma właściwości buforujące i jest „partnerem” kwasów żółciowych, prowadzi do zniszczenia przewodu pokarmowego błon szczytowych hepatocytów i nabłonka dróg żółciowych. w rezultacie wzrost aktywności GGTP we krwi. Z reguły w ciągu kilku lat (średnio przez 5 lat) dochodzi do powstawania marskości wątroby.
Zwiększone wewnątrzkomórkowe stężenie FA, podobne do cholestazy. może być związany ze stresem oksydacyjnym i apoptozą i obserwowano go zarówno w wątrobie dorosłych, jak i płodowych. Należy zauważyć, że FA może powodować anoptozę na dwa sposoby, zarówno przez bezpośrednią aktywację receptorów Fas, jak i przez uszkodzenie oksydacyjne, które wywołuje dysfunkcję mitochondriów i ostatecznie śmierć komórki.
Wreszcie istnieje związek między FA a proliferacją komórek. Niektóre rodzaje kwasów tłuszczowych modulują syntezę DNA podczas regeneracji wątroby po częściowej ksatektomii u gryzoni, a gojenie zależy od kwasu żółciowego, sygnalizując przez jądrowy receptor FXR. Istnieją doniesienia o działaniu teratogennym i rakotwórczym hydrofobowych kwasów żółciowych w raku jelita grubego, przełyku, a nawet poza przewodem pokarmowym U myszy z niedoborem FXR rozwijają się spontanicznie guzy wątroby.
Nieliczne dane dotyczące roli FA w onkogenezie dróg żółciowych są sprzeczne, a wyniki badań zależą od wielu czynników: metod uzyskiwania żółci (drenaż nosowo-żółciowy, przezskórny drenaż przezwątrobowy dróg żółciowych, nakłucie woreczka żółciowego podczas operacji itp.). metody określania FA w żółci, dobór pacjentów. grupy kontrolne itp. Według J.Y. Park et al., Całkowite stężenie kwasów żółciowych w raku pęcherzyka żółciowego i dróg żółciowych było niższe w porównaniu z kontrolą i różniło się nieznacznie od u pacjentów z cholecystocholedokardią i kamicą żółciową, zawartością wtórnych FA - deoksycholicznych i litocholowych, „podejrzewanych” w karcynogenezie, był niższy w porównaniu z kontrolą. Sugerowano, że niskie stężenie wtórnego FA w żółci jest związane z niedrożnością dróg żółciowych przez guz lub kamień i niezdolnością pierwotnego FA do dotarcia do jelita w celu przekształcenia w drugorzędny FA. Jednak poziom drugorzędnych FA nie zwiększył się nawet po usunięciu przeszkody mechanicznej. W związku z tym pojawiły się informacje wskazujące, że połączenie niedrożności i stanu zapalnego w drogach żółciowych wpływa na wydalanie LCD. W eksperymencie na zwierzętach wykazano, że ligacja wspólnego przewodu żółciowego zmniejsza ekspresję transportera kwasów żółciowych i NVHK, a cytokiny prozapalne nasilają ten proces. Nie można jednak wykluczyć, że dłuższy kontakt cholangiocytów z toksycznym FA z powodu niedrożności dróg żółciowych może zwiększyć wpływ innych substancji rakotwórczych.
Liczne badania potwierdzają, że w refluksie refluksowym dwunastnicy i żołądka, zawierającym hydrofobowy FA, ma on szkodliwy wpływ na błonę śluzową żołądka i przełyku. UDCA, który ma właściwości hydrofilowe, ma działanie cytoprotekcyjne. Jednakże, według najnowszych danych, kwas deoksycholowy glikomocznika powoduje działanie cytoprotekcyjne w przełyku Barretta poprzez zmniejszenie stresu oksydacyjnego i hamowanie cytopogennego działania hydrofobowych kwasów żółciowych.
Podsumowując wyniki ostatnich badań, w tym na poziomie molekularnym, możemy stwierdzić, że nasze zrozumienie funkcjonalnej roli kwasów żółciowych w organizmie człowieka znacznie się rozwinęło. Podsumowując, można je przedstawić w następujący sposób.
Eliminacja cholesterolu z organizmu.
• promować transport fosfolipidów;
• indukcja wydzielania lipidów żółciowych;
• promować mitozę podczas regeneracji wątroby;
• poprzez rodzaj negatywnego sprzężenia zwrotnego wpływają na własną syntezę poprzez aktywację receptorów FXR (kwasy żółciowe są naturalnymi ligandami dla FXR), które hamują transkrypcję genu odpowiedzialnego za syntezę 7α-hydroksylazy cholesterolu (CYP7A1), a tym samym mają hamujący wpływ na biosyntezę kwasów żółciowych w hepatocyt.
• regulacja przepływu krwi przez wątrobę poprzez aktywację receptora błonowego TGR-5.
Światło przewodu żółciowego:
• solubilizacja i transport cholesterolu i anionów organicznych;
• solubilizacja i transport kationów metali ciężkich.
• stymulacja wydzielania wodorowęglanów przez CFTR i AE2;
• promować proliferację w niedrożności dróg żółciowych.
Jama pęcherzyka żółciowego:
• solubilizacja lipidów i kationów metali ciężkich.
Nabłonek pęcherzyka żółciowego:
• modulowanie wydzielania cAMP przez receptor G, skutkujące zwiększoną aktywnością cyklazy adenylanowej i wzrostem wewnątrzkomórkowego poziomu cAMP, któremu towarzyszy wzrost wydzielania wodorowęglanów;
• promuje wydzielanie mucyny.
• micelarna solubilizacja lipidów;
• denaturacja białka, która prowadzi do przyspieszonej proteolizy.
Enterocyt jelita krętego:
• regulacja ekspresji genów poprzez aktywację receptorów jądrowych;
• udział w homeostazie kwasów żółciowych poprzez uwalnianie FGF-15 przez enterocyt - białko regulujące biosyntezę kwasów żółciowych w wątrobie.
Nabłonek jelita krętego:
• wydzielanie czynników przeciwbakteryjnych (poprzez aktywację FXR).
Nabłonek jelita grubego:
• wspomaga wchłanianie płynów przy niskich stężeniach żółci;
• indukuje wydzielanie płynu do światła jelita z wysokim stężeniem żółci.
Błona mięśniowa jelita grubego:
• promuje wypróżnianie, zwiększając ruchliwość napędu.
Brązowa tkanka tłuszczowa
• wpływają na termogenezę pa przez TGR-5.
Ostatnie badania znacznie poszerzyły naszą wiedzę na temat fizjologicznej roli kwasów żółciowych w organizmie, a teraz nie ograniczają się już tylko do zrozumienia ich udziału w procesach trawienia.
Zgromadzone dane wskazujące na wpływ LCD na różne części procesów patologicznych w organizmie człowieka, mogą tworzyć wskazania do korzystania z LCD w klinice. Efekt litolityczny LC umożliwił wykorzystanie ich do rozpuszczania kamieni żółciowych cholesterolu (ryc. 3.12).
Kwas Chenodeoksycholowy był pierwszym, który został użyty do rozpuszczenia kamieni żółciowych. Pod wpływem CDHA występuje wyraźny spadek aktywności reduktazy HMG-CoA, która bierze udział w syntezie cholesterolu, uzupełnianiu kwasów tłuszczowych i zmianie stosunku kwasów żółciowych i cholesterolu z powodu występowania HDCA w całkowitej puli kwasów żółciowych. Mechanizmy te określają wpływ HDCA na rozpuszczanie kamieni żółciowych, składających się głównie z cholesterolu. Jednak kolejne obserwacje wykazały, że powoduje szereg znaczących skutków ubocznych, znacznie ograniczając ich zastosowanie do celów terapeutycznych. Wśród nich najczęstszym jest zwiększenie aktywności amniotransferaz i biegunki. Czynniki niekorzystne dla HDCA obejmują spadek aktywności 7α-hydroksylazy cholesterolu.
W związku z tym, obecnie UDCA (Ursosan) jest stosowany głównie w patologii wątrobowo-żółciowej, której efekty kliniczne w okresie ponad 100 lat zostały dobrze przebadane i stale uzupełniane.
Główne efekty UDCA (Ursosan):
1. Ochronę wątroby. Chroni komórki wątroby przed czynnikami hepatotoksycznymi poprzez stabilizację struktury błony hepatocytów.
2. Cytoprotekcyjne. Chroni cholangiocyty i komórki nabłonkowe błony śluzowej przełyku, żołądka przed czynnikami agresywnymi, w tym przed emulgującym działaniem hydrofobowych kwasów żółciowych dzięki włączeniu błon do dwuwarstwy fosfolipidowej; reguluje przepuszczalność błony mitochondrialnej, płynność błon hepatocytów.
3. Środki przeciwwłóknieniowe. Zapobiega rozwojowi zwłóknienia wątroby - zmniejsza uwalnianie cytochromu C, fosfatazy alkalicznej i dehydrogenazy mleczanowej, hamuje aktywność komórek gwiaździstych i tworzenie kolagenu perisinusoidalnego.
4. Immunomodulatory. Zmniejsza reakcje autoimmunologiczne na komórki wątroby i drogi żółciowe i hamuje zapalenie autoimmunologiczne. Zmniejsza ekspresję antygenów zgodności tkankowej: HLA-1 w hepatocytach i HLA-2 cholangiocytów, zmniejsza światłoczułe tkanki wątroby cytotoksycznych limfocytów T redukuje „atak” immunoglobuliny komórek wątroby maleje cytokin provostsalitelnyh produkcji (IL-1, LL-6, IFN -y) i inni.
5. Anty-cholestatyczny. Zapewnia regulację transkrypcji kannabiałkowych białek transportowych, poprawia transport pęcherzykowy, eliminuje naruszenie integralności kanalików, a tym samym zmniejsza swędzenie skóry, poprawia parametry biochemiczne i histologiczny obraz wątroby.
6. Obniżanie poziomu lipidów. Reguluje metabolizm cholesterolu, zmniejszając wchłanianie cholesterolu w jelicie, a także zmniejszając jego syntezę w wątrobie i wydalanie do żółci.
7. Przeciwutleniacz. Zapobiega utleniającym uszkodzeniom komórek wątroby i dróg żółciowych - blokuje uwalnianie wolnych rodników, hamuje utlenianie lipidów nadtlenkowych itp.
8. Antyprozapalny. Tłumi nadmierną apoptozę komórek wątroby i dróg żółciowych i stymuluje apoptozę w błonie śluzowej jelita grubego i zapobiega rozwojowi raka jelita grubego.
9. Litolityczny. Zmniejsza litogeniczność żółci dzięki tworzeniu ciekłych kryształów z cząsteczkami cholesterolu, zapobiega powstawaniu i wspomaga rozpuszczanie kamieni cholesterolu.