W tym artykule możesz przeczytać instrukcje dotyczące stosowania leku Daclatasvir. Przedstawiono opinie odwiedzających witrynę - konsumentów tego leku, a także opinie lekarzy specjalistów na temat stosowania Daclatasviru w ich praktyce. Duża prośba o bardziej aktywne dodawanie opinii na temat leku: lek pomógł lub nie pomógł pozbyć się choroby, jakie powikłania i skutki uboczne zaobserwowano, być może nie stwierdzone przez producenta w adnotacji. Analogi Daklataswiru w obecności dostępnych analogów strukturalnych. Stosować w leczeniu przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu C u dorosłych, dzieci, a także podczas ciąży i laktacji. Skład leku przeciwwirusowego i schemat leczenia.
Daklataswir (Daklataswir) - jest wysoce specyficznym środkiem bezpośredniego działania przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV) i nie wykazuje wyraźnej aktywności przeciwko innym wirusom zawierającym RNA i DNA, w tym ludzkiemu wirusowi niedoboru odporności (HIV). Daklataswir jest inhibitorem niestrukturalnego białka 5A (NS5A), wielofunkcyjnego białka niezbędnego do replikacji HCV, a zatem tłumi dwie fazy cyklu życiowego wirusa - wirusową replikację RNA i montaż wirionu. Na podstawie danych in vitro i danych z symulacji komputerowej daklataswir oddziałuje z N-końcem w obrębie domeny 1 białka, co może powodować zniekształcenia strukturalne, które utrudniają realizację funkcji białka NS5A. Ustalono, że lek jest silnym inhibitorem pangenotypowym kompleksu replikacyjnego wirusa zapalenia wątroby typu C genotypów 1a, 1b, 2a, 3a, 4a, 5a i 6a o wartościach skutecznego stężenia (50% redukcji, EC50) od pikomolarnego do niskiego nanomolowego. W testach replikonów komórkowych wartości EC50 daklataswiru wahają się od 0,001 do 1,25 nM z genotypami 1a, 1b, 3a, 4a, 5a i 6a oraz od 0,034 do 19 nM z genotypem 2a. Ponadto daklataswir hamuje genotyp 2a wirusa zapalenia wątroby typu C (JFH-1) z wartością EC50 0,020 nM. Przy genotypie 1a u zakażonych pacjentów, którzy nie otrzymywali wcześniej leczenia, pojedyncza dawka 60 mg daklataswiru prowadzi do średniego spadku wiremii, mierzonego po 24 godzinach, o 3,2 log10 IU / ml.
Badania nad hodowlą komórkową wykazały również wzmocnienie działania przeciwwirusowego leku, gdy jest on stosowany razem z inhibitorami proteazy interferonu alfa i NS3, nienukleozydowymi inhibitorami NS5B HCV i analogami nukleozydów NS5B. We wszystkich wymienionych grupach leków nie zaobserwowano antagonizmu działania przeciwwirusowego.
Odporność na hodowlę komórkową
Podstawienia aminokwasów powodujące oporność na daklataswir w genotypach HCV 1-6 izolowano w układzie komórek replikonu i obserwowano w regionie N-końcowym 100 reszt aminokwasowych NS5A. L31V i Y93H często obserwowano w genotypie 1b, a substytucje dla M28T, L31V / M, Q30E / H / R i Y93C / H / N często obserwowano w genotypie 1a. Pojedyncze podstawienia aminokwasów generalnie powodują niski poziom oporności (EC50 poniżej 1 nM dla L31V, Y93H) dla genotypu 1b i wyższe poziomy oporności dla genotypu 1a (do 350 nM dla Y93N).
Opór w badaniach klinicznych
Wpływ pierwotnego polimorfizmu HCV w odpowiedzi na leczenie
W trakcie badania stwierdzono, że zależność między naturalnie występującymi oryginalnymi substytucjami NS5A (polimorfizmem) a wynikiem leczenia była uzależniona od wpływu polimorfizmu NS5A na schemat leczenia.
Terapia kombinacją leków Daklataswir + Asunaprewir
W badaniach klinicznych fazy 2–3 skuteczność skojarzenia daklataswiru i asunaprewiru była zmniejszona u pacjentów zakażonych genotypem 1b HCV przy użyciu oryginalnych zamienników NS5A L31 i / lub Y93M. 40% (48/119) pacjentów z substytucjami NS5A L31 i / lub Y93H osiągnęło trwałą odpowiedź wirusologiczną (SVR12) w porównaniu z 93% (686/742) pacjentów bez tego typu polimorfizmu. Początkowa częstość podstawień NS3A L3 I i Y93H wynosiła 14%; 4% - dla L31 oddzielnie, 10% - dla Y93H oddzielnie i 0,5% - L31 + Y93H. Spośród 127 przypadków niewydolności wirusologicznej przy początkowym zastąpieniu NS5A, 16% miało tylko L31, 38% miało tylko Y93H, a 2% miało L31 + Y93H.
Daklataswir + Asunaprewir + Peginterferon alfa + leczenie skojarzone rybawiryną
Spośród 373 pacjentów, którzy zostali zsekwencjonowani, w badaniu tego połączenia 42 pacjentów miało wyjściowe zastąpienie związane z opornością na daklataswir. Z tych 42 pacjentów 38 osiągnęło SVR12, 1 pacjent wykazał niewydolność wirusową, a 3 pacjentów wykazało niepowodzenie wirusologiczne (1 pacjent z genotypem 1a miał zastąpienie NS5A-L31M, a 1 miał NS5A-Y93F na początku; 1 pacjent z genotypem 1b istniał zamiennik NS5A-L31M na pierwotnym poziomie).
Skład
Zaróbki dichlorowodorku daclataswiru +.
Farmakokinetyka
Właściwości farmakokinetyczne daklataswiru oceniono u dorosłych zdrowych ochotników i pacjentów z przewlekłym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu C. Po wielokrotnym podaniu doustnym daklataswiru w dawce 60 mg 1 raz na dobę w skojarzeniu z peginterferonem alfa i rybawiryną, średnia (współczynnik zmienności,%) Cmax daclataswiru wynosiła 1534 58) ng / ml, pole pod krzywą stężenie-czas (AUC0-24h) wynosiło 14122 (70) ng x h / ml, a Cmin wynosiło 232 (83) ng / ml.
Absorpcja jest szybka. Axmax daklataswiru obserwuje się w ciągu 1-2 godzin po spożyciu. AUC, axmax, Cmin we krwi są zależne od dawki, stabilny poziom daklataswiru w osoczu krwi obserwuje się w 4. dniu stosowania leku, przyjmowany doustnie raz na dobę. Badania nie wykazały różnic w farmakokinetyce leku u pacjentów z wirusowym zapaleniem wątroby typu C i zdrowych ochotników. Badania przeprowadzone na ludzkich komórkach Caco-2 wykazały, że daklataswir jest substratem dla glikoproteiny P (P-gp). Bezwzględna biodostępność leku wynosi 67%.
W badaniach na zdrowych ochotnikach stwierdzono, że pojedyncza dawka 60 mg daklataswiru 30 minut po posiłku wysokotłuszczowym (około 1000 Kcal o zawartości tłuszczu około 50%) zmniejsza Cmax leku we krwi o 28%, a AUC o 23%. Przyjmowanie leku po lekkim posiłku (275 Kcal o zawartości tłuszczu około 15%) nie zmieniło stężenia leku we krwi.
W badaniach ustalono, że daklataswir jest substratem izoenzymu CYP3A, podczas gdy CYP3A4 jest główną izoformą CYP odpowiedzialną za metabolizm leku. Brakuje metabolitów o zawartości większej niż 5% stężenia substancji pierwotnej.
Po podaniu doustnym pojedynczych dawek daklataswiru znakowanych radioaktywnym węglem C14 ([14C] -daklataswir) przez zdrowych ochotników, 88% całkowitej radioaktywności zostało wyeliminowane z kałem (53% bez zmian), 6,6% było wydalane z moczem (w większości niezmienione).
Po wielokrotnym przyjmowaniu daklataswiru przez pacjentów zakażonych HCV, T1 / 2 daklataswiru wynosiło od 12 do 15 h. U pacjentów, którzy przyjmowali daklataswir w tabletkach 60 mg, a następnie dożylnie podawano 100 μg [13C, 15N] -daklataswiru, całkowity klirens wynosił 4,24 l / h
Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek
Porównanie wartości AUC u pacjentów z zakażeniem HCV i prawidłową czynnością nerek (CC 90 ml / min) i pacjentów z zakażeniem HCV z zaburzeniami czynności nerek (CC 60, 30 i 15 ml / min) wykazało wzrost AUC o 26%, 60% i 80 % (niezwiązane AUC - 18%, 39%, 51%), odpowiednio. U pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek wymagającą hemodializy wystąpiło zwiększenie AUC o 27% (związane - o 20%) w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek. Statystyczna analiza populacji pacjentów z zakażeniem HCV wykazała wzrost AUC u pacjentów z łagodną i umiarkowaną niewydolnością nerek, ale wielkość tego wzrostu nie ma znaczenia klinicznego dla farmakokinetyki daklataswiru. Ze względu na wysoki stopień wiązania daklataswiru z białkami, hemodializa nie wpływa na jego stężenie we krwi. Zmiany dawki leku u pacjentów z niewydolnością nerek nie są wymagane.
Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby
Badania farmakokinetyki daklataswiru w dawce 30 mg przeprowadzono z udziałem pacjentów z wirusowym zapaleniem wątroby typu C z łagodną, umiarkowaną i ciężką niewydolnością wątroby (klasy od A do C w skali Child-Pugh) w porównaniu z pacjentami bez zaburzeń czynności wątroby. Wartości Cmax i AUC daklataswiru (wolnego i związanego z białkami) były niższe w przypadku niewydolności wątroby w porównaniu z wartościami tych parametrów u zdrowych ochotników, ale to zmniejszenie stężenia nie było klinicznie istotne. Nie ma potrzeby zmiany dawki leku u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.
Pacjenci w podeszłym wieku brali udział w badaniach klinicznych (310 osób było w wieku 65 lat i starszych oraz 20 osób w wieku 75 lat i starszych). Nie obserwowano zmian w farmakokinetyce, a także profilu skuteczności i bezpieczeństwa leku u pacjentów w podeszłym wieku.
Istnieją różnice w całkowitym klirensie daklataswiru (CL / F), podczas gdy CL / F u kobiet jest niższy, ale różnica ta nie jest klinicznie istotna.
Wskazania
Leczenie przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu C u pacjentów z wyrównaną chorobą wątroby (w tym marskością wątroby) w następujących kombinacjach leku daklataswir:
- z asunaprewirem dla pacjentów z zapaleniem wątroby typu A genotyp 1b;
- z lekami asunaprewir, peginterferon alfa i rybawiryna - dla pacjentów z genotypem 1 wirusa zapalenia wątroby.
Formy wydania
Tabletki powlekane 30 mg i 60 mg.
Instrukcje użytkowania i schematy
Zalecany schemat dawkowania
Zalecana dawka leku Daklataswir wynosi 60 mg 1 raz na dobę, niezależnie od tego, co napisano na recepcji. Lek należy stosować w połączeniu z innymi lekami. Zalecenia dotyczące dawek innych schematów narkotykowych są podane w odpowiednich instrukcjach do użytku medycznego. Terapię zaleca się pacjentom, którzy wcześniej nie byli leczeni z powodu przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu C, a także u pacjentów, u których wcześniejsze leczenie zakończyło się niepowodzeniem.
Zalecane schematy leczenia Daklataswirem w dawce 60 mg raz na dobę w ramach terapii skojarzonej:
- Genotyp 1b - leki: daklataswir + asunaprewir - czas trwania terapii: 24 tygodnie.
- Genotyp 1 - leki: daklataswir + asunaprewir + peginterferon alfa i rybawiryna - czas trwania leczenia: 24 tygodnie.
Możliwe schematy i czas trwania leczenia lekami przeciwwirusowymi na przewlekłe zapalenie wątroby, w zależności od genotypu:
Zmiana dawki i przerwanie terapii
Po rozpoczęciu leczenia nie zaleca się zmiany dawki Daklataswiru. Aby zmienić dawkę innych leków, należy zapoznać się z odpowiednimi instrukcjami do użytku medycznego. Należy unikać przerwania leczenia; jeśli jednak konieczne jest przerwanie leczenia jakimkolwiek lekiem w schemacie ze względu na niepożądane reakcje, które wystąpiły, nie należy podawać leku Daclatasvir w monoterapii.
Podczas leczenia konieczne jest monitorowanie miana wirusa (ilość HCV HCV we krwi pacjenta). Pacjenci z niewystarczającą odpowiedzią wirusologiczną w trakcie leczenia z małym prawdopodobieństwem osiągną SVR, a ta grupa prawdopodobnie rozwija oporność. U pacjentów z przełomem wirusologicznym zaleca się zaprzestanie leczenia - wzrost poziomu HCV RNA o ponad 1 log10 z poprzedniego poziomu.
W przypadku pominięcia następnej dawki daklataswiru przez okres do 20 godzin, pacjent powinien przyjąć lek tak szybko, jak to możliwe i kontynuować początkowy schemat. Jeśli upłynęło więcej niż 20 godzin od pominięcia dawki od zaplanowanego czasu zażywania leku, pacjent powinien pominąć przyjęcie tej dawki, następną dawkę należy przyjąć zgodnie z początkowym schematem leczenia.
Pacjenci z niewydolnością nerek
Zmiany dawki u pacjentów z niewydolnością nerek w jakimkolwiek stopniu nie są wymagane.
Pacjenci z niewydolnością wątroby
Zmiany dawkowania u pacjentów z łagodną niewydolnością wątroby (klasa A w skali Child-Pugh) nie są wymagane. W badaniach z łagodną (klasa A w skali Child-Pugh), umiarkowaną (klasa B w skali Child-Pugh) i ciężką (stopień C w skali Child-Pugh) niewydolnością wątroby, nie stwierdzono istotnych zmian w farmakokinetyce leku. Nie ustalono skuteczności i bezpieczeństwa stosowania w niewyrównanej niewydolności wątroby.
Silne inhibitory układu izoenzymu 3A4 cytochromu P450 (CYP3A4)
Dawkę Daklataswiru należy zmniejszyć do 30 mg 1 raz na dobę, jeśli jest stosowany jednocześnie z silnymi inhibitorami izoenzymu CYP3A4 (należy stosować tabletkę 30 mg; nie kruszyć tabletki 60 mg). Jednoczesne stosowanie silnych i łagodnych inhibitorów izoenzymu CYP3A4 jest przeciwwskazane w przypadku stosowania schematów obejmujących lek Sunwepra.
Umiarkowane induktory izoenzymu CYP3A4
Dawkę Daklataswiru należy zwiększyć do 90 mg 1 raz na dobę (3 tabletki po 30 mg lub 1 tabletka po 60 mg i 1 tabletka po 30 mg) z jednoczesnym stosowaniem umiarkowanych induktorów izoenzymu CYP3A4. Jednoczesne stosowanie umiarkowanych induktorów izoenzymu CYP3A4 jest przeciwwskazane w stosowaniu schematów obejmujących lek Sunvepra.
Efekty uboczne
Daklataswir stosuje się tylko w ramach schematów terapii skojarzonej. Przed rozpoczęciem terapii powinieneś znać skutki uboczne leków włączonych do schematu leczenia. Działania niepożądane (NLR) związane ze stosowaniem asunaprewiru, peginterferonu alfa i rybawiryny opisano w instrukcjach stosowania tych leków w medycynie.
Bezpieczeństwo daklataswiru oceniano w 5 badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C, którzy otrzymywali 60 mg leku Daklataswir 1 raz dziennie w połączeniu z asunaprewirem i (lub) peginterferonem alfa i rybawiryną. Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania przedstawiono poniżej dla schematów leczenia.
- ból głowy;
- biegunka, zaparcie;
- nudności, wymioty;
- zmęczenie;
- zwiększona ALT;
- zwiększyć ACT;
- wysypka skórna;
- świąd;
- łysienie (łysienie);
- eozynofilia, małopłytkowość, niedokrwistość;
- gorączka;
- złe samopoczucie;
- dreszcze;
- bezsenność;
- zmniejszony apetyt;
- dyskomfort w jamie brzusznej;
- ból w górnej części brzucha;
- zapalenie jamy ustnej;
- wzdęcia;
- zwiększone ciśnienie krwi;
- ból stawów;
- sztywność mięśni;
- zapalenie nosogardzieli;
- ból w części ustnej gardła;
- zwiększona aktywność transferazy gamma globuliny, fosfatazy alkalicznej, lipazy, hipoalbuminemii.
Daklataswir w połączeniu z asunaprewirem, peginterferonem alfa i rybawiryną:
- zwiększone zmęczenie;
- ból głowy;
- swędzenie;
- astenia;
- stan grypopodobny;
- bezsenność;
- niedokrwistość;
- wysypka;
- łysienie;
- drażliwość;
- nudności;
- sucha skóra;
- zmniejszony apetyt;
- ból mięśni;
- gorączka;
- kaszel;
- duszność;
- neutropenia, limfopenia;
- biegunka;
- ból stawów.
Jeśli którykolwiek ze wskazanych w instrukcji NLR pogorszy się lub zauważysz jakiekolwiek inne działania niepożądane, które nie są wskazane w instrukcji, poinformuj o tym lekarza.
Przeciwwskazania
- lek nie powinien być stosowany w monoterapii;
- nadwrażliwość na daklataswir i / lub którykolwiek z pomocniczych składników leku;
- w połączeniu z silnymi induktorami izoenzym CYP3A4 (ze względu na niższe stężenie daklatasvira krwi i zmniejsza efektywność), na przykład jako leki przeciwpadaczkowe (fenytoina, karbamazepina, fenobarbital, okskarbazepina), środki przeciwbakteryjne (ryfampicyna rifabutyna, rifapentim) glikokortykosteroidów (GCS) ( deksametazon), preparaty ziołowe (preparaty na bazie Hypericum perforatum (Hypericum perforatum));
- jednoczesne stosowanie umiarkowanych induktorów izoenzymu CYP3A4 jest przeciwwskazane w przypadku stosowania schematów zawierających asunaprewir;
- w obecności przeciwwskazań do stosowania leków skojarzonych (asunaprewir i / lub peginterferon alfa + rybawiryna);
- niedobór laktazy, nietolerancja laktozy, złe wchłanianie glukozy-galaktozy;
- ciąża i laktacja;
- wiek do 18 lat (skuteczność i bezpieczeństwo nie były badane).
Ponieważ lek jest stosowany w schemacie skojarzonym, terapię skojarzoną należy stosować ostrożnie w warunkach opisanych w instrukcji stosowania każdego leku będącego częścią schematu leczenia (asunaprewir i / lub peginterferon alfa i rybawiryna).
Nie badano bezpieczeństwa leczenia skojarzonego u pacjentów z niewyrównaną chorobą wątroby, a także u pacjentów po przeszczepieniu wątroby.
Skojarzone stosowanie leku Daklataswir z innymi lekami może prowadzić do zmian stężenia zarówno Dakataswiru, jak i składników aktywnych innych leków.
Stosować w czasie ciąży i laktacji
Nie ma odpowiednich i dobrze kontrolowanych badań z udziałem kobiet w ciąży. W badaniach na zwierzętach z zastosowaniem daklataswiru w dawkach przekraczających zalecane stężenie terapeutyczne (4,6 razy (szczury) i 16 razy (króliki)) nie stwierdzono negatywnego wpływu na rozwój płodu wewnątrzmacicznego, podczas gdy nawet wyższe stężenia leku (u 25 osób razy (szczury) i 72 razy (króliki)) ujawniły negatywne skutki zarówno dla matki, jak i dla płodu. Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne metody antykoncepcji podczas leczenia produktem Daclatasvir i w ciągu pięciu tygodni po jego zakończeniu.
Stosowanie kombinacji Daclatasvir + Asunaprevir podczas ciąży jest przeciwwskazane. Nie wiadomo, czy daklataswir przenika do mleka matki. Daklataswir przenikał do mleka matki szczurów w okresie laktacji w stężeniach przekraczających stężenia matczyne w osoczu 1,7-2 razy, tak więc podczas leczenia daklataswirem należy przerwać karmienie piersią.
Daklataswir + asunaprewir + Peginterferon Alfa + rybawiryna
Stosowanie rybawiryny może powodować wady rozwojowe płodu, śmierć płodu i aborcję, dlatego należy zachować ostrożność podczas stosowania schematu leczenia obejmującego rybawirynę. Konieczne jest zapobieganie wystąpieniu ciąży zarówno u samych pacjentów, jak iu kobiet, których partnerzy seksualni otrzymują wskazaną terapię. Leczenie rybawiryną nie powinno się rozpoczynać, dopóki pacjent nie będzie w stanie znieść dziecka, a ich męscy partnerzy seksualni stosują co najmniej 2 skuteczne metody antykoncepcji, co jest konieczne zarówno podczas terapii, jak i przez co najmniej 6 miesięcy po kompletny. W tym okresie konieczne jest wykonanie standardowych testów ciążowych. W przypadku stosowania doustnych środków antykoncepcyjnych w celu zapobiegania ciąży zaleca się stosowanie wysokich dawek doustnych środków antykoncepcyjnych (zawierających co najmniej 30 µg etynyloestradiolu w połączeniu z octanem noretyndronu / noretyndronem).
Badanie interferonów w doświadczeniach na zwierzętach wiązało się z nieudanymi efektami, których możliwości u ludzi nie można wykluczyć. Dlatego podczas stosowania terapii zarówno pacjenci, jak i ich partnerzy powinni stosować odpowiednią antykoncepcję.
Stosuj u dzieci
Lek jest przeciwwskazany u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat (nie badano skuteczności i bezpieczeństwa).
Specjalne instrukcje
Daklataswiru nie należy stosować w monoterapii.
Spośród ponad 2000 pacjentów włączonych do badań klinicznych leczenia skojarzonego daklataswirem, 372 pacjentów miało wyrównaną marskość wątroby (klasa A w skali Child-Pugh). Nie stwierdzono różnic w zakresie bezpieczeństwa i skuteczności u pacjentów z wyrównaną marskością wątroby oraz u pacjentów bez marskości wątroby. Bezpieczeństwo i skuteczność leku Daklataswir u pacjentów z niewyrównaną marskością wątroby nie została ustalona. Nie ma potrzeby zmiany dawki Daklataswiru u pacjentów ze słabą (klasa A w skali Child-Pugh), umiarkowaną (klasa B w skali Child-Pugh) lub ciężką (klasa C w skali Child-Pugh) nieprawidłową czynność wątroby.
Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności leczenia skojarzonego z Daklataswirem u pacjentów z przeszczepioną wątrobą. Doświadczenie w stosowaniu daklataswiru po przeszczepieniu wątroby jest ograniczone.
Wpływ daklataswiru na odstęp QTc oceniano w randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu z udziałem zdrowych ochotników. Pojedyncze dawki 60 mg i 180 mg daklataswiru nie miały klinicznie istotnego wpływu na odstęp QTc, skorygowane zgodnie ze wzorem Fredericka (QTcF). Nie stwierdzono istotnego związku między podwyższonym stężeniem daklataswiru w osoczu a zmianami w QTc. Jednocześnie pojedyncza dawka 180 mg daklataswiru odpowiada maksymalnemu oczekiwanemu stężeniu leku w osoczu w zastosowaniach klinicznych.
Nie badano stosowania leku w leczeniu przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu C u pacjentów z jednoczesnym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B lub ludzkim wirusem niedoboru odporności. Daklataswir zawiera laktozę: 1 tabletka 60 mg (dawka dobowa) zawiera 115,50 mg laktozy.
Odpowiednie metody antykoncepcji należy stosować w ciągu 5 tygodni po zakończeniu leczenia daklataswirem.
Warto zwrócić uwagę na aktywny rozwój i wprowadzanie Daclatasvir produkcji chińskiej, egipskiej i indyjskiej do produkcji leków generycznych w celu zwiększenia przystępności ceny tego produktu leczniczego, ponieważ oryginalne leki na bazie Daclataswiru mają bardzo wysoki koszt leczenia.
Badano połączenie daklataswiru i sofosbuwiru: 400 mg sofosbuwiru, 60 mg daklataswiru, raz na dobę przez 12 lub 24 tygodnie. W niektórych grupach pacjenci przyjmowali również rybawirynę. W niektórych grupach była faza wstępna przyjmowania sofosbuwiru, 7 dni.
- Pacjenci z genotypami 1a i 1b, którzy wcześniej nie byli leczeni;
- Pacjenci z genotypami 2 i 3, którzy nie otrzymali wcześniej terapii;
- Pacjenci z genotypem 1, u których nie zastosowano terapii potrójnej (telaprewir lub boceprewir w skojarzeniu z pegylowanymi interferonami i rybawiryną), mają 24 tygodnie.
Wyniki wydajności:
- Pacjenci z genotypem 1 - odpowiedź wynosi 100%.
- Pacjenci z genotypami 2 i 3 - od 86% do 100%.
- 100% pacjentów z grupy nie odpowiadającej na leczenie potrójne odpowiedziało na leczenie daklataswirem + sofosbuwirem.
Wpływ na zdolność kierowania pojazdami, mechanizmy
Nie przeprowadzono badań nad możliwym wpływem stosowania leku na zdolność prowadzenia pojazdów i pracy z mechanizmami. Jeśli u pacjenta występują zawroty głowy, zaburzenia uwagi, niejasność / zmniejszona ostrość widzenia, te działania niepożądane obserwowano podczas stosowania schematu leczenia peginterferonem alfa), co może wpływać na zdolność koncentracji, powinien on powstrzymać się od prowadzenia pojazdów i mechanizmów.
Interakcja z narkotykami
Ze względu na fakt, że lek Daclatasvir jest stosowany jako część połączonych schematów leczenia, konieczne jest zapoznanie się z możliwymi interakcjami z każdym z leków w schemacie. W wyznaczeniu leczenia skojarzonego należy postępować zgodnie z najbardziej konserwatywnymi zaleceniami.
Daklataswir jest substratem izoenzymu CYP3A4, dlatego umiarkowane i silne induktory izoenzymu CYP3A4 mogą zmniejszać poziom daklataswiru w osoczu i działanie terapeutyczne daklataswiru. Silne inhibitory izoenzymu CYP3A4 mogą zwiększać stężenie daklataswiru w surowicy. Daklataswir jest również substratem transportowej glikoproteiny P (P-gp), ale połączone stosowanie czynników, które wpływają tylko na właściwości P-gp (bez jednoczesnego wpływu na izoenzym CYP3A) nie jest wystarczające do uzyskania klinicznie istotnego wpływu na stężenie daklataswiru w osoczu.
Daklataswir jest inhibitorem P-gp, polipeptydu transportującego anion organiczny (TPOA) 1B1 i 1B3 oraz białka oporności na raka piersi (BCRP). Stosowanie leku Daclatasvir może zwiększyć ogólnoustrojowe działanie leków, które są substratami glikoproteiny P lub polipeptydu transportowego anionów organicznych 1B1 / 1B3 lub BCRP, co może zwiększyć lub przedłużyć ich działanie terapeutyczne i zwiększyć zdarzenia niepożądane. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania daklataswiru i substratów tych izoenzymów / nośników, zwłaszcza w przypadku wąskiego zakresu terapeutycznego tych ostatnich.
Leki, których stosowanie w połączeniu z lekiem Daklatasvir jest przeciwwskazane:
- Leki przeciwpadaczkowe (karbamazepina, okskarbazepina, fenobarbital, fenytoina)
- Środki przeciwbakteryjne (ryfampicyna, ryfabutyna, rifapentyna)
- Glukokortykosteroidy (Deksametazon)
- Środki ziołowe (preparaty Hypericum perforatum (Hypericum perforatum)).
Zmiany dawki asunaprewiru nie są wymagane.
Zmiany dawki daklataswiru, peginterferonu alfa lub rybawiryny nie są wymagane.
Zmiany dawki daklataswiru i simeprewiru nie są wymagane.
Zmiany dawki daklataswiru i sofosbuwiru nie są wymagane.
Dawkę daklataswiru należy zmniejszyć do 30 mg 1 raz na dobę podczas jednoczesnego stosowania atazanawiru / rytonawiru lub innych silnych inhibitorów izoenzymu CYP3A4.
Dawkę daklataswiru należy zmniejszyć do 30 mg 1 raz na dobę podczas jednoczesnego stosowania boceprewiru lub innych silnych inhibitorów izoenzymu CYP3A4.
Zmiana dawki daklataswiru i nukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy (NRTI) nie jest wymagana.
Dawkę daklataswiru należy zwiększyć do 90 mg 1 raz na dobę podczas jednoczesnego stosowania efawirenzu lub innych umiarkowanych induktorów izoenzymu CYP3A4.
Ze względu na niewystarczające dane, nie zaleca się wspólnego stosowania leku Daklatasvir i etrawiryny lub newirapiny.
Zmiana dawki daklataswiru i rylpiwiryny nie jest wymagana.
Zmiana dawki daklataswiru i inhibitorów integrazy nie jest wymagana.
Zmiana dawki daklataswiru i enfuwirtydu nie jest wymagana.
Zmiana dawki daklataswiru i marawiroku nie jest wymagana.
Dawkę leku daklataswiru należy zmniejszyć do 30 mg 1 raz na dobę przy jednoczesnym stosowaniu kobicystatu lub innych silnych inhibitorów izoenzymu CYP3A4.
Dawkę daklataswiru należy prawdopodobnie zmniejszyć do 30 mg 1 raz na dobę podczas jednoczesnego stosowania klarytromycyny, telitromycyny lub innych silnych inhibitorów izoenzymu CYP3A4.
Łączne stosowanie leku Daclatasvir i erytromycyny może prowadzić do zwiększenia stężenia daklataswiru.
Zmiany dawki daklataswiru i azytromycyny lub cyprofloksacyny nie są wymagane.
Zaleca się uważne monitorowanie bezpieczeństwa stosowania na początku stosowania schematów daklataswiru u pacjentów przyjmujących eteksylan dabigatranu lub inne substraty P-gp o wąskim zakresie terapeutycznym.
Zmiany dawki daklataswiru i warfaryny nie są wymagane.
Zmiany dawki daklataswiru i escitalopramu nie są wymagane.
Dawkę leku daklataswiru należy zmniejszyć do 30 mg 1 raz na dobę przy jednoczesnym stosowaniu ketokonazolu lub innych silnych inhibitorów izoenzymu CYP3A4.
Tłumienie P-gp przez daklataswir Digoksyna i inne substraty P-gp o wąskim zakresie terapeutycznym powinny być stosowane ostrożnie w połączeniu z daklataswirem. Konieczne jest przepisanie najmniejszej dawki digoksyny i monitorowanie poziomu digoksyny w osoczu krwi. Aby osiągnąć pożądany efekt terapeutyczny, należy zastosować dostosowywanie dawki.
Stosowanie leku Daclatasvir razem z blokerami „wolnych” kanałów wapniowych może prowadzić do zwiększenia stężenia daklataswiru w osoczu krwi. Takie kombinacje należy stosować ostrożnie.
Stosowanie leku Daclatasvir wraz z lekiem werapamil może prowadzić do zwiększenia stężenia daklataswiru w osoczu krwi. Takie kombinacje należy stosować ostrożnie.
Zmiany dawki daklataswiru i cyklosporyny nie są wymagane.
Zmiany dawki daklataswiru i leków immunosupresyjnych nie są wymagane.
Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania daklataswiru i rosuwastatyny lub innych substratów OATP1B1, OATP1B3 i BCRP. Oczekiwany jest wzrost stężenia statyn w osoczu z powodu hamowania OATP1B1 i / lub BCRP przez daklataswir.
Zmiany dawki daklataswiru i buprenorfiny nie są wymagane.
Analogi leku Daclatasvir
Analogi strukturalne substancji czynnej:
- Daklinza (Daklinza);
- Daksliver (Daksliver).
Analogi dotyczące efektu terapeutycznego (fundusze na leczenie przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu C):
- Algeron;
- Altevir;
- Alfarona;
- Asunaprewir;
- Ingaron;
- Intron A;
- Lifferon;
- Ledipaswir;
- Molixan;
- Neovir;
- Pegasys;
- Peginterferon;
- PegIntron;
- Realdiron;
- Reaferon UE;
- Rebetol;
- Rybawiryna Meduna;
- Rybamidyl;
- Roferon A;
- Sovriad;
- Sofosbuwir;
- Ferrovir;
- Cycloferon.
Natdak z Daklataswirem na zapalenie wątroby typu C
Natdak jest lekiem zawierającym aktywny składnik Daklataswir i jest stosowany w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C. Ten artykuł zawiera informacje o instrukcjach stosowania tego leku, wskazaniach i przeciwwskazaniach do jego stosowania, opisuje możliwe działania niepożądane, opinie lekarzy i pacjentów na temat tego narzędzia, cenę, gdzie możesz kupić lek.
Daklataswir jako składnik leku Nathak
Daklataswir blokuje namnażanie wirusa HCV i jego rozprzestrzenianie się z zakażonych komórek wątroby w całym organizmie, zapobiegając uszkodzeniu zdrowych komórek. Ta właściwość pozwala na stosowanie leków z daklataswirem w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C. Oprócz oryginalnych leków przeciwwirusowych stosuje się również leki generyczne, których koszt jest znacznie niższy.
Przejdź do strony internetowej dostawcy
Cena i gdzie kupić Daklataswir
Cena, za którą można kupić Daklataswir zależy od producenta leków, w których jest on zawarty. Optymalne pod względem ceny i jakości są indyjskie leki Daclatasvir.
Możesz kupić ten komponent jako część preparatu Natdac lub osobno. Jedno opakowanie zawiera 28 tabletek po 60 mg. Do minimalnego przebiegu leczenia wymagane jest 80 tabletek. Możesz kupić lek w aptece lub na oficjalnej stronie internetowej, która dostarcza go bezpośrednio z Indii. Aby to zrobić, musisz najpierw zamówić Daclatasvir.
Często Daklataswir jest przepisywany razem z Sofosbuwirem. Po wypełnieniu wniosku na stronie kierownik skontaktuje się z kupującym w celu wyjaśnienia szczegółów przesyłki. Dostawa odbywa się zgodnie z normami transportu: lek jest szczelnie zamknięty w opakowaniu termicznym, aby zachować jego właściwości. Jest to 100% gwarancja, że klient otrzyma produkt wysokiej jakości.
Ile wynosi daklataswir
Jak widać z tabeli, koszt daklataswiru na 1 opakowanie 28 tabletek różni się w zależności od producenta, cena oryginalnego leku jest wyższa niż leków generycznych.
Ceny Sofosbuwir
- Moskwa - 7 600 pkt.
- Petersburg - 7 600 pkt.
- Krasnojarsk - 7 600 p.
- Samara - 7 600 p.
- Ukraina, Kijów - 3 150 UAH.
- Ukraina, Dniepropietrowsk - 3 150 UAH.
- Białoruś, Mińsk - 215 bieli. pocierać.
- Indie - 370 USD
Znając koszt 1 opakowania, łatwo jest obliczyć wymagane środki na cały okres leczenia (minimalny czas przyjmowania tabletek wynosi 80 dni, zgodnie ze wskazaniami, czas trwania leczenia można zwiększyć).
Przejdź do strony internetowej dostawcy
Opinie lekarzy na temat daklataswiru
Opinie lekarzy, którzy przepisywali ten lek swoim pacjentom, mówią o skuteczności leczenia daklataswirem.
Pracuję w oddziale zapalenia wątroby w szpitalu chorób zakaźnych od ponad 20 lat. Najlepszy efekt w walce z wirusowym zapaleniem wątroby typu C można osiągnąć dzięki leczeniu daklataswirem razem z Sofosbuwirem. Ta kombinacja leków jest optymalna z minimalną ilością skutków ubocznych. Korzystając z takiego schematu terapii, można poprawić jakość życia pacjentów i opóźnić rozwój poważnych powikłań zapalenia wątroby typu C, takich jak marskość wątroby, wodobrzusze.
Galina Timofeevna, lekarz-specjalista chorób wirusowych
Daklataswir 60 mg - skuteczny lek przeciwwirusowy stosowany w leczeniu zapalenia wątroby typu C. Cena leku zależy od składu (połączone środki są droższe) i kraju pochodzenia. Najbardziej budżetową opcją są leki produkowane w Indiach. Jednym z nich jest Natdac Daclatasvir. Po przebiegu przyjmowania tego leku wirus HCV przestaje być wykrywany w badaniach krwi. To lepsze niż jakiekolwiek opinie potwierdzające skuteczność narzędzia. Podczas leczenia konieczne jest ścisłe przestrzeganie instrukcji obsługi i zaleceń specjalistów.
Olga Adamovna, hepatolog (terapeuta)
Opinie pacjentów o daklataswirze
Recenzje pacjentów, którzy przeszli leczenie daklataswirem, potwierdzają wysoką aktywność przeciwwirusową leku. Zapoznajmy się z niektórymi z nich.
W młodości często nie myślisz o konsekwencjach, zaczynasz myśleć swoją głową dopiero po uderzeniu pioruna. Po wojsku znalazłem się w towarzystwie narkomanów. Myślałem, że nic złego by się nie stało, jeśli kilka razy wstrzyknęłbym wszystkim. Rok później, podczas badania lekarskiego w klinice, dowiedziałem się, że zachorowałem na zapalenie wątroby typu C. Rozpoczęły się długie wyjazdy do lekarzy i szpitali. Po wstrzyknięciach, za każdym razem, gdy strasznie się trzęsło, temperatura rosła, a następnie pojawiała się oporność na interferon.
Przeniesiono mnie na tabletki zawierające daklataswir. Początkowo byłem podejrzliwy co do nowego spotkania, ale po przeczytaniu recenzji innych pacjentów, którzy przeszli już leczenie tym lekiem, zdałem sobie sprawę, że tego właśnie potrzebuję teraz. Tolerancja tabletek jest znacznie lepsza niż zastrzyki z interferonem. Przy przyjęciu leczenie nie wymaga hospitalizacji. Wkrótce będę ponownie testowany. Naprawdę mam nadzieję, że zawartość wirusa we krwi zmniejszy się pod wpływem terapii.
Oleg, 38, Woroneż
Kiedy otrzymałem zapalenie wątroby typu C, przepisano mi daklataswir. W instrukcjach czytam, że lek ma działanie przeciwwirusowe, to znaczy wpływa na samą przyczynę choroby. Przed i po kuracji lekiem badano mnie, aby określić poziom wirusa we krwi. W testach po zabiegu ilość wirusa zmniejszyła się o 5 razy. Jestem bardzo zadowolony z tego wyniku.
Elena, 25 lat, Petersburg
Zapisano mnie w pokoju zapalenia wątroby, przepisano tabletki daklataswiru. Zacząłem przeszukiwać Internet za cenę leków. Jak się okazało, najtańsze indyjskie leki z Daclatasvir: to Natdac, Hepcinat. Po konsultacji z lekarzem dowiedziałem się o wysokiej skuteczności tych produktów. Koszt kursu leczenia kosztuje mnie znacznie mniej niż w przypadku pacjentów, którzy zdecydowali się kupić oryginalny lek. Testy, które dałem przed i po kuracji potwierdziły raz jeszcze skuteczność tych leków.
Siergiej, 30 lat, Moskwa
Instrukcja użycia Daclatasvir
Instrukcje dotyczące stosowania Daklataswiru to szczegółowe wskazania i przeciwwskazania do przyjęcia, zasady i czas trwania leczenia, wskazany jest jego skład.
W opakowaniu z oryginalnym lekiem Natdac instrukcja w języku rosyjskim musi iść. Zasady aplikacji są również określone na oficjalnej stronie internetowej. Jeden z najskuteczniejszych i najczęstszych schematów leczenia: Daklataswir i Sofosbuwir.
Zgodnie z tą instrukcją lek przyjmuje się doustnie, bez szlifowania, z niewielką ilością płynu. Dzienna dawka nie jest podzielona, jest zużywana natychmiast - jednorazowo. Lek należy przyjmować o tej samej porze, w trakcie lub po posiłku.
Dzienna dawka - 60 mg, jej nadmiar nie jest dozwolony. Jeśli pacjent nie jest pewien, czy wypił tabletki, czy nie, lepiej jest pominąć metodę niż użyć podwójnej ilości leku. W niektórych przypadkach możliwe jest zmniejszenie dawki. Starszy wiek nie jest wskazaniem do zmniejszenia dawki. Czas trwania leczenia zapalenia wątroby określa lekarz, średnio wynosi on 3-6 miesięcy.
Przeciwwskazania
Przed rozpoczęciem leczenia zapalenia wątroby typu A pacjent powinien poinformować lekarza o obecności przeciwwskazań.
Odbiór Daklatasvira przeciwwskazany w następujących przypadkach:
- Wiek jest młodszy niż 18 lat, ponieważ nie przeprowadzono badań dotyczących bezpieczeństwa stosowania tego środka przez pacjentów z tej grupy.
- Nadwrażliwość na składniki leku, w tym laktozę.
- Noszenie dziecka i karmienie piersią. Okazało się, że substancja czynna leku jest w stanie przenikać do mleka matki.
W okresie leczenia i przez miesiąc po jego zakończeniu małżonkowie powinni być chronieni przed poczęciem, aby zapobiec możliwym negatywnym skutkom leku na płód.
Efekty uboczne
Częstość występowania działań niepożądanych daklataswiru zależy od kombinacji, z jaką jest przyjmowane.
Odbiór razem z Sofosbuwirem może prowadzić do następujących zjawisk:
- ból głowy, osłabienie, złe samopoczucie - obserwowane w 10% przypadków;
- zaburzenia żołądkowo-jelitowe (biegunka, zaparcie);
- bóle stawów, mięśni;
- sucha skóra;
- zaburzenia snu, drażliwość, labilność psycho-emocjonalna;
- niedokrwistość.
Wpływ daklataswiru na organizm
Daklataswir hamuje niestrukturalne białko NS5A, hamując tak istotne procesy wirusa, jak replikacja i montaż. To wyjaśnia wysoką aktywność przeciwwirusową leku. Narzędzie jest skuteczne w leczeniu zapalenia wątroby typu C o dowolnym genotypie.
Daklataswir jest częścią leku Natdac. Najskuteczniejsze jest jego stosowanie w połączeniu z Sofosbuwirem, rybawiryną. Taka kombinacja umożliwia zmniejszenie zawartości wirusa HCV w organizmie, nawet w przypadku postaci odpornych na działanie interferonu. W trakcie terapii konieczne jest przeczytanie instrukcji dotyczących leku i ścisłe przestrzeganie go.
Skład
Skład leku Daklataswir zawiera 60 mg substancji czynnej, powleczonej. Zapewnia działanie przeciwwirusowe. Każda tabletka zawiera składniki pomocnicze: dwutlenek krzemu, stearynian magnezu, celulozę, kroskarmelozę sodową. Oprócz daklataswiru istnieją preparaty złożone zawierające inne składniki.
Analogi
Oryginalny Daclatasvir został wynaleziony w Ameryce. Wadą leku był jego wysoki koszt. Teraz są analogi, które są identyczne pod względem składu i efektów. Ich cena jest znacznie niższa, a wydajność jest porównywalna z oryginałem. Generics, które zawierają Daclatasvir: Daklins, Nuthak, Daksliver. Nazywane są również analogami strukturalnymi.
Innym lekiem przeciwwirusowym stosowanym w leczeniu zapalenia wątroby w Rosji jest Sofosbuwir. Jego odpowiednikiem jest indyjski lek Sovaldi.
W leczeniu zapalenia wątroby typu B stosuje się rybawirynę, Ledispavir, interferon. W nowoczesnych lekach stosowano kombinację tych składników. Są to Ledifos, zawierające Sofosbuvir i Ledispavir; Hepcinat składający się z sofosbuwiru i daklataswiru.
Środki przeciwwirusowe stosowane w leczeniu zapalenia wątroby, ale nie daklataswir, ale inne składniki, nazywane są odpowiednikami efektów terapeutycznych.
Instrukcje daclatasvir w języku rosyjskim
Sofosbuwir - instrukcje dotyczące skutecznego stosowania leku
Główne zalety stosowania sofosbuwiru to wysoka skuteczność - około 97%, a także brak skutków ubocznych. Zgodność z instrukcjami - klucz do sukcesu przebiegu leczenia!
Sofosbuwir, w przeciwieństwie do leków trzeciej generacji - interferon, działa bezpośrednio na sam wirus i nie zmienia składu chemicznego krwi.
Lek jest dostępny w tabletkach. W jednym banku zawiera 28 sztuk. Ważne jest, aby przyjmować jedną tabletkę każdego dnia o tej samej porze. Odstęp między dawkami powinien wynosić 24 godziny. Czas trwania sofosbuwiru wynosi 12 lub 24 tygodnie, w zależności od stopnia uszkodzenia wątroby (zwłóknienia). W czasie terapii należy wykluczyć grejpfrut, ostropest plamisty, ziele dziurawca, ryfampicynę i leki przeciwdepresyjne, fenobarbital (Corvalol itp.), Leki, które wpływają na wchłanianie leków w żołądku, należy przenieść 2-4 godziny po leczeniu. W ciągu dnia musisz pić co najmniej 2 litry czystej wody. Herbata i napoje gazowane itp. nie zawarte w tych 2 litrach. Woda jest potrzebna do zmniejszenia zatrucia organizmu przez produkty rozkładu wirusa i leków. Sofosbuwir i daklataswir należy stosować jednocześnie z pokarmem, zmniejszając tym samym żołądek. Tabletki są bardzo gorzkie, więc lepiej ich nie żuć. Nie można też pić ich z mlekiem. Zmyć dużą ilością wody.
Instrukcja użytkowania Sovaldi (Sovaldi)
WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE
Farmakodynamika. Mechanizm działania
AKTYWNOŚĆ ANTYWIRUSOWA
W badaniach z zastosowaniem replikonów HCV wartości skutecznych stężeń (EC50) sofosbuwiru w porównaniu z replikonami pełnej długości genotypów 1a, 1b. 2a, 3a i 4a wynosiły odpowiednio 0,04, 0,11, 0,05, 0,05 i 0,04 umol, a wartości EC50 sofosbuwiru przeciwko chimerycznym replikonom o genotypie 1b, niosącym sekwencje NS5B genotypów 2b, 5a lub 6a, wynosiły 0,014 - 0,015 μmol. Średnia wartość EC50 ± SD fosfofubiru dla chimerycznych replikonów niosących sekwencje NS5B z izolatów klinicznych wynosiła 0,068 ± 0,024 µmol dla genotypu 1a; 0,11 ± 0,029 μmol dla genotypu 1b; 0,035 ± 0,018 μmol dla genotypu 2 i 0,085 ± 0,034 μmol dla genotypu Za.
Aktywność przeciwwirusowa sofosbuwiru w inwazji w odniesieniu do rzadziej występujących genotypów 4, 5 i 6 była podobna do tej w odniesieniu do genotypów 1, 2 i 3. Nie zaobserwowano istotnych zmian w aktywności przeciwwirusowej sofosbuwiru w obecności 40% ludzkiej surowicy.
Odporność na hodowlę komórkową
Zmniejszona wrażliwość na sofosbuwir była związana z pierwotną mutacją S282T w NS5B we wszystkich badanych genotypach replikonów HCV (1b, 2a, 2b, Za, 4a, 5a i 6a). Mutageneza ukierunkowana potwierdziła, że mutacja S282T w replikonach 8 genotypów była odpowiedzialna za zmniejszenie wrażliwości na sofosbuwir o czynnik 2–18 i zmniejszenie zdolności replikacji wirusa o 89-99% w porównaniu z odpowiednim wirusem typu dzikiego.
Rekombinowana polimeraza NS5B z genotypów 1b, 2a, Za i 4a, wyrażająca substytucję S282T, wykazała zmniejszoną wrażliwość na aktywny metabolit sofosbuwiru (GS-461203) w porównaniu z podobnymi polimerazami typu dzikiego.
W badaniach klinicznych
Spośród 991 pacjentów, którzy otrzymali sofosbuwir w ramach badań klinicznych (CI), 226 pacjentów wybrano do analizy oporności z powodu niepowodzenia wirusologicznego lub przedwczesnego zakończenia leczenia badanym lekiem i stężenia RNA HCV> 1000 IU / ml.
Porównanie z wartością wyjściową oszacowano u 225 spośród 226 pacjentów w celu zmiany sekwencji w NS5B, a dane dotyczące głębokiego sekwencjonowania (próg analizy 1%) uzyskano od 221 tych pacjentów. Mutacja S282T, która jest odpowiedzialna za oporność na sofosbuwir, nie została wykryta u żadnego z tych pacjentów ani metodą głębokiego sekwencjonowania, ani sekwencjonowania populacji. Mutację S282Tv NS5B wykryto u jednego pacjenta, który otrzymał monoterapię preparatem Sovaldi. Mutacja S282T powróciła do dzikiego typu w ciągu następnych 8 tygodni, a 12 tygodni po zaprzestaniu leczenia nie określono przez głębokie sekwencjonowanie.
Dwie mutacje NS5B, L159F i V321A zidentyfikowano w próbkach kilku pacjentów z genotypem HCV 3 podczas okresu nawrotu po zaprzestaniu terapii w ramach CI. Nie stwierdzono zmian wrażliwości fenotypowej na sofosbuwir lub rybawirynę w izolatach pacjentów z takimi mutacjami. Ponadto mutacje S282R i L320F określono przez głębokie sekwencjonowanie podczas leczenia u pacjenta z częściową odpowiedzią na terapię przed przeszczepem.
Znaczenie kliniczne tych danych nie jest znane. Wpływ polimorfizmów źródła HCV na skuteczność leczenia Analizując wpływ wyjściowych polimorfizmów na wynik terapii, nie stwierdzono statystycznie istotnej zależności między obecnością jakiegokolwiek początkowego wariantu NS5BHG (mutacja S282T) a skutecznością leczenia.
Opór krzyżowy
Replikony HCV wyrażające mutację S282T odpowiedzialną za oporność na sofosbuwir. były całkowicie podatne na inne klasy leków zapalenia wątroby typu C. Sofosbuwir pozostawał aktywny wobec wirusów z mutacjami L159F i L320F w genie polimerazy NS5B związanym z opornością na inne inhibitory nukleozydów. Sofosbuwir w pełni zachował swoją aktywność przeciwko mutacjom związanym z opornością na inne leki przeciwwirusowe o bezpośrednim działaniu, o różnych mechanizmach działania, takie jak nienukleozydowe inhibitory polimerazy NS5B, inhibitory proteazy NS3 i inhibitory NS5A.
Skuteczność sofosbuwiru oceniano w pięciu badaniach z udziałem 1568 pacjentów w wieku od 19 do 77 lat z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C (CHC) spowodowanym przez wirusy genotypu 1 do 6.
Dzieci
FARMAKOKINETYKA
SSANIE
Po podaniu doustnym sofosbuwir był szybko wchłaniany, a jego maksymalne stężenie (Cmax) w osoczu krwi osiągane było w ciągu 0,5–2 godzin, niezależnie od wielkości przyjętej dawki. Nieaktywny metabolit Cmax (GS-331007) w osoczu krwi osiągnął 2-4 godziny po przyjęciu leku.
Zgodnie z wynikami analizy populacji danych farmakokinetycznych u pacjentów z genotypami 1-6 HCV, obszar pod krzywą stężenie-czas (AUC0-24) sofosbuwiru i nieaktywnego metabolitu (GS-331007) w stanie równowagi wynosił 1010 ng * h / ml i Odpowiednio 7200 ng * h / ml. W porównaniu ze zdrowymi ochotnikami, AUC0-24 sofosbuwiru i nieaktywnego metabolitu (GS-331007) u pacjentów z przewlekłym zapaleniem wątroby typu C było odpowiednio o 57% i 39% niższe.
Przyjmowanie pojedynczej dawki sofosbuwiru ze znormalizowaną dietą wysokotłuszczową spowalniało szybkość wchłaniania sofosbuwiru. Kompletność wchłaniania sofosbuwiru wzrosła o około 1,8 razy, z niewielkim wpływem na Сmax. Jedzenie wysokotłuszczowej żywności nie wpływało na ekspozycję nieaktywnego metabolitu (GS-331007).
DYSTRYBUCJA
Sofosbuwir nie jest substratem transporterów wątrobowych, w tym polipeptydu transportującego aniony (OATP) 1B1 lub 1B3. Poddany aktywnemu wydzielaniu przez kanaliki nerkowe, nieaktywny metabolit (GS-331007) nie jest ani substratem, ani inhibitorem transporterów nerkowych, w tym nośnikiem anionów organicznych (OAT) 1 lub 3, lub nośnikiem kationów organicznych (OCT) 2, białek oporności wielolekowej (MRP2), glikoproteina P, białko oporności na raka piersi (BCRP) lub białko przenoszące MATE1.
Około 85% sofosbuwiru wiąże się z białkami osocza ludzkiego (dane ex vivo), a wiązanie nie zależy od stężenia leku w zakresie 1-20 µg / ml. Nieaktywny metabolit (GS-331007) jest w minimalnym stopniu związany z białkami osocza ludzkiego. Po podaniu pojedynczej dawki 400 mg [14C] -ofosbuwiru przez zdrowych ochotników stosunek radioaktywności 14C we krwi / osoczu wynosi około 0,7.
METABOLIZM
Sofosbuwir jest w znacznym stopniu metabolizowany w wątrobie, tworząc farmakologicznie aktywny analog trifosforanu nukleozydu (urydyny) (GS-461203). Szlak aktywacji metabolicznej obejmuje sekwencyjną hydrolizę cząsteczki karboksyloesterazy za pomocą katepsyny A (CatA) lub karboksyloesterazy 1 (CES1) i rozszczepienie białka wiążącego nukleotyd fosforoamidowy 1 z triadami histydynowymi (H1NT1), a następnie fosforylację przez biosyntezę pirymidyny nukleotydu.
Defosforylacja prowadzi do powstania nieaktywnego nukleozydu (> 90%) metabolitu, który nie może być całkowicie ponownie fosforylowany i nie wykazuje aktywności przeciw HCV in vitro Sulfosubvir i nieaktywny metabolit (GS-331007) nie są ani substratami, ani inhibitorami izoenzymów UGT1A1 lub CYP33, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6. Po pojedynczej dawce doustnej 400 mg [14C] -sofosbuwiru, ogólnoustrojowa ekspozycja na sofosbuwir i nieaktywny metabolit (GS-331007) wynosiła odpowiednio około 4% i> 90% ekspozycji ogólnoustrojowej materiału związanego z lekiem (suma AUCofosbuwiru i jego metabolitów korekta masy cząsteczkowej).
Usunięcie
Po pojedynczej dawce doustnej 400 mg [14C] -ofososwiru, średni całkowity klirens dawki radioaktywnej wynosił ponad 92%, przy czym około 80%, 14% i 2,5% wydalało odpowiednio nerki, jelita i płuca. Większość dawki sofosbuwiru wydalanego przez nerki była nieaktywnym metabolitem (GS-331007) (78%), podczas gdy 3,5% było wydalane jako sofosbuwir. Dane te wskazują, że klirens nerkowy jest główną drogą eliminacji nieaktywnego metabolitu (GS-331007) z głównie aktywną sekrecją. Średni okres półtrwania sofosbuwiru i nieaktywnego metabolitu (GS-331007) wynosi odpowiednio 0,4 godziny i 27 godzin.
Ustalono, że sofosbuwir przyjmowany na pusty żołądek w dawkach od 200 mg do 400 mg AUCofosbuwiru i nieaktywnego metabolitu (GS-331007) jest prawie proporcjonalny do dawki.
Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów
Dzieci
Nie ustalono parametrów farmakokinetycznych sofosbuwiru i nieaktywnego metabolitu (GS-331007) u dzieci.
Pacjenci w podeszłym wieku
U pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C wykazano, że w wieku od 19 do 75 lat wiek nie miał klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na sofosbuwir i nieaktywny metabolit (GS-331007). W ramach CI wskaźnik odpowiedzi u pacjentów w wieku 65 lat i starszych oraz u młodych pacjentów był podobny.
Płeć i rasa
Nie ma istotnych klinicznie różnic w parametrach farmakokinetycznych sofosbuwiru i nieaktywnego metabolitu, w zależności od płci i rasy pacjentów. Niewydolność nerek W porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek (klirens kreatyniny, CK,> 80 ml / min) niezakażonymi HCV, łagodnym, umiarkowanym i ciężkim zaburzeniem czynności nerek, AUCo-infofosbuwir był odpowiednio wyższy o 61%, 107% a 171%, nieaktywny metabolit AUCoinf (GS-331007) był wyższy odpowiednio o 55%, 88% i 451%.
U pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek (CRF) w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek, AUCo-infofosbuwir był o 28% wyższy, jeśli sofosbuwir był przyjmowany 1 godzinę przed sesją hemodializy i 60% wyższy, jeśli sofosbuwir był przyjmowany 1 godzinę po hemodializie Nie można wiarygodnie określić metabolitu nieaktywnego AUCo-inf (GS-331007) u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek.
Jednak dane pokazują co najmniej 10-krotny i 20-krotny wzrost ekspozycji nieaktywnego metabolitu (GS-331007) u pacjentów z CRF podczas przyjmowania sofosbuwiru na godzinę przed sesją hemodializy lub podczas przyjmowania sofosbuwiru odpowiednio 1 godzinę po sesji hemodializy w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek. Główny nieaktywny metabolit (GS-331007) można skutecznie usunąć za pomocą hemodializy (klirens wynosi około 53%).
Po 4-godzinnej sesji hemodializy około 18% przyjętej dawki leku jest wydalane. Pacjenci z łagodną do umiarkowanej niewydolnością nerek nie muszą zmieniać dawki leku. Bezpieczeństwo stosowania sofosbuwiru nie zostało ocenione u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek iu pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (patrz punkty „Dawkowanie i podawanie” oraz „Przeciwwskazania”).