Hepatotoksyczność leku

U mniej niż 5% pacjentów z żółtaczką patologia jest spowodowana działaniem ubocznym leków, ale to oni w 30-50% przypadków prowadzą do ostrej niewydolności wątroby.

Częstość uszkodzenia wątroby wynosi od 1:10 000 do 1: 100 000 osób przyjmujących leki farmakologiczne. Czynniki ryzyka reakcji na lek obejmują starość i płeć żeńską (możliwe, że ten czynnik jest spowodowany zmniejszeniem przepływu krwi w wątrobie i klirensie nerkowym), otyłość (na przykład z metotreksatem z powodu zwłóknienia wątroby), głód (ekspozycja na paracetamol), polipragmasy (prawdopodobnie, indukcja cytochromu P450 jest ważna), spożycie alkoholu (szczególnie w przypadku paracetamolu, izoniazydu, metotreksatu), przewlekła patologia wątroby (pacjenci z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby mają zwiększone ryzyko reakcji wątroby na przetwory tivotuberkuleznye i intensywne Skojarzone leczenie - HAART).

Charakter uszkodzenia narządów należy rozpatrywać z punktu widzenia mechanizmu działania toksycznego i poziomu, przy którym szkodliwe działanie na wątrobę jest realizowane.

Mechanizmy toksyczne

Leki mogą powodować uszkodzenie wątroby w wyniku dwóch rodzajów reakcji:

• Bezpośrednie zależne od dawki działanie hepatotoksyczne. Szkodliwe skutki spowodowane zwiększeniem (na przykład wariantu z paracetamolem) lub nagromadzeniem dawki.
• Efekty idiosynkratyczne. Gdy reakcje idiosynkrazji są nieprzewidywalne, nie zależą od dawki, mają tendencję do rozwoju w wyniku licznych „ciosów” do wątroby z udziałem mechanizmów genowych i immunologicznych. Reakcja zachodzi 5-90 dni po przyjęciu leku. Zazwyczaj obejmuje uszkodzenie hepatocytów i staje się zapaleniem wątroby (aktywność ACT i ALT wzrasta). Kontynuacja leczenia farmakologicznego lub wielokrotne stosowanie może mieć fatalne skutki.

Poziom uszkodzenia narządów

Charakterystyka morfologiczna procesu w wątrobie może wskazywać na czynnik sprawczy. Uszkodzenie komórek wątroby powoduje stłuszczenie, martwicę hepatocytów, ostre lub przewlekłe zapalenie wątroby.

Objawy i oznaki hepatotoksyczności leku

Nie ma żadnych patognomonicznych objawów uszkodzenia wątroby w wątrobie. W przypadku reakcji typu idiosynkratycznego możliwa jest gorączka, wysypka, powiększenie węzłów chłonnych. Przed wystąpieniem żółtaczki okres prodromalny może wystąpić w postaci nudności, wymiotów i anoreksji (jak w wirusowym zapaleniu wątroby).

Wariant cholestatyczny przypomina obraz kliniczny niedrożności dróg żółciowych (objawy świądu i żółtaczki).

Badanie i diagnostyka różnicowa

Zwykle nie ma konkretnego testu diagnostycznego (z wyjątkiem sytuacji z przedawkowaniem paracetamolu), dlatego diagnoza opiera się na założeniu klinicznym, dokładnej analizie listy stosowanych leków (w tym leków przepisanych przez lekarza, dodatkowo, tradycyjnej medycyny itp.), Analiza stosunku między narażenie na lek i początek objawów klinicznych, z wyłączeniem innych możliwych warunków.

Aby określić charakter i ciężkość uszkodzenia wątroby, zidentyfikować cierpienie innych narządów, przeprowadzić odpowiednie badania laboratoryjne. Aktywność ALT większa niż 1000 U / l najprawdopodobniej wskazuje na uszkodzenie leku w wątrobie, ostre wirusowe zapalenie wątroby lub niedokrwienie wątroby.

Eozynofilia we krwi może wskazywać na reakcję alergiczną.

U pacjentów z cholestazą za pomocą ultradźwięków należy wykluczyć niedrożność drzewa żółciowego.

Te biopsje wątroby nie zawsze są specyficzne (chociaż eozynofilia i ziarniniaki mogą prawdopodobnie wskazywać na reakcję alergiczną).

Należy unikać sytuacji, w której wznawia się odbiór podejrzanego leku, dążąc do celów diagnostycznych (ponieważ ryzyko poważnej reakcji jest zbyt duże), z wyjątkiem sytuacji, gdy toksyczność leku jest bardzo mało prawdopodobna i nie ma substytutu dla podejrzanego leku przepisanego na ciężką chorobę wątroby.

Leczenie hepatotoksyczności leku

Kluczowe jest zniesienie leku, który spowodował patologię (nieprzestrzeganie tego warunku wiąże się z wysoką śmiertelnością). U pacjentów otrzymujących jednocześnie kilka leków jeden z nich, który był połączony z terapią, może być winny rozwoju reakcji. Jeśli pozwala na to sytuacja kliniczna, najrozsądniejszą decyzją byłoby zniesienie wszystkich leków. Jeśli pacjent osiągnie poprawę, delikatnie wznów stosowanie leków, zaczynając od najmniej niebezpiecznego.

W przypadku ciężkiej reakcji alergicznej mogą być przepisywane glikokortykosteroidy, z reakcjami cholestatycznymi, kwasem ursodeoksycholowym, ale nie ma na to wyraźnych dowodów naukowych.

Pacjenci z objawami niewydolności wątroby (MHO> 1,5, PE, itp.) Muszą zostać przeniesieni do ośrodka, w którym wykonuje się przeszczep wątroby.

Hepatotoksyczność

Hepatotoksyczność (toksyczność dla wątroby) jest właściwością substancji chemicznych, które działają na organizm w sposób niemechaniczny, powodując strukturalne i funkcjonalne nieprawidłowości wątroby [1].

Treść

Ogólne informacje

Wątroba odgrywa ważną rolę w biotransformacji i usuwaniu (usuwaniu z organizmu) wielu substancji chemicznych, a zatem jest wrażliwa na toksyczne działanie leków, ksenobiotyków i stresu oksydacyjnego. Wątroba jest również organem bardzo wrażliwym na głód tlenowy i może cierpieć podczas przyjmowania leków zmniejszających przepływ krwi w wątrobie. Niektóre substancje lecznicze przedawkowane, a czasami nawet przyjmowane w dawkach terapeutycznych, mogą mieć szkodliwy wpływ na wątrobę. Inne substancje chemiczne, takie jak rozpuszczalniki i różne odczynniki stosowane w laboratoriach i przemyśle, naturalne substancje chemiczne (takie jak mikrocystyny) i preparaty ziołowe, nawet niektóre składniki suplementów diety mogą również powodować uszkodzenie wątroby.

Substancje powodujące uszkodzenie wątroby nazywane są substancjami hepatotoksycznymi (hepatotoksycznymi) (hepatotoksyny).

Mechanizmy hepatotoksyczności

Istnieje wiele różnych mechanizmów wdrażania efektu hepatotoksycznego.

Bezpośrednia hepatotoksyczność

Leki lub toksyny, które mają prawdziwą hepatotoksyczność, są substancjami chemicznymi, które mają przewidywalną krzywą zależności dawki od dawki (wyższe dawki lub stężenia substancji powodują większy efekt hepatotoksyczny, silniejsze uszkodzenie wątroby) i mają dobrze znane i badane mechanizmy hepatotoksyczne. działania, takie jak bezpośrednie uszkodzenie hepatocytów lub blokada pewnych procesów metabolicznych w wątrobie.

Typowym przykładem prawdziwej hepatotoksyczności jest hepatotoksyczność paracetamolu (paracetamolu) w przedawkowaniu, związana z wysyceniem zwykłego szlaku metabolicznego, który ma ograniczoną szerokość pasma, oraz włączenie alternatywnego szlaku biotransformacji acetaminofenu, który wytwarza toksyczny wysoce reaktywny metabolit nukleofilowy. Jednocześnie włączenie alternatywnego szlaku biotransformacji dla samego acetaminofenu nie prowadzi do uszkodzenia wątroby. Nagromadzenie toksycznego metabolitu acetaminofenu w takich ilościach, że nie można go skutecznie zneutralizować przez wiązanie z glutationem, prowadzi do bezpośredniego uszkodzenia hepatocytów. Równocześnie wyczerpują się rezerwy glutationu w wątrobie, po czym reaktywny metabolit zaczyna wiązać się z białkami i innymi elementami strukturalnymi komórki, co prowadzi do jej uszkodzenia i śmierci.

Bezpośrednia hepatotoksyczność zwykle objawia się wkrótce po osiągnięciu pewnego „progowego” poziomu stężenia substancji toksycznych we krwi lub osiągnięciu pewnego czasu działania toksycznego.

Metabolizm leków w wątrobie

Wiele popularnych leków jest metabolizowanych w wątrobie. Ten metabolizm może się znacznie różnić u różnych osób ze względu na różnice genetyczne w aktywności enzymów biotransformacyjnych leku.

Czym jest hepatotoksyczność?

Hepatotoksyczność to zdolność związków chemicznych do zaburzania struktury i funkcji komórek wątroby. Użycie jakiegokolwiek leku może negatywnie wpłynąć na pracę narządów wewnętrznych, ale nie jest konieczne uznanie leczenia za potencjalną szkodę.

Hepatotoksyczność: co to znaczy

Ludzkie ciało reaguje na leki jako obce substancje. Dlatego wiele narządów i tkanek, w tym wątroba, przekształca związki chemiczne w formy odpowiednie do wydalania przez mocz lub żółć. W tym celu zmienia się ich struktura i właściwości.

Przejście reakcji chemicznych, charakteryzujące się tworzeniem metabolitów w niektórych etapach transformacji, których aktywność biologiczna niekorzystnie wpływa na komórki.

Hepatotoksyczność jest właściwością chemikaliów, w tym substancji wchodzących w skład leków, mających destrukcyjny wpływ na wątrobę.

Widoki

Istnieją leki, których duże dawki są zawsze toksyczne. Można je zidentyfikować poprzez eksperymenty na zwierzętach. Inne substancje nie powodują empirycznie zespołu hepatotoksycznego, ale niewielka liczba osób nadal jest na nie podatna.

W praktyce nie zawsze można na tej podstawie wytyczyć linię między dwiema grupami leków, ale w 1978 r. Uczynili to, podkreślając dwa rodzaje uszkodzenia wątroby w oparciu o mechanizmy hepatotoksyczności:

• toksyczny;
• przewidywalny;
• zależne od dawki;
• reprodukowane eksperymentalnie;
• wpływa na inne narządy;
• powstają toksyczne metabolity.

Należą do nich: paracetamol, aspiryna, estrogen i inne.

Metabolizm paracetamolu jest ograniczony ilościowo. W przypadku przedawkowania wiąże się dodatkowa ścieżka jego transformacji, której towarzyszy uwalnianie reaktywnego metabolitu. Normalne stężenia jego cząsteczek są neutralizowane przez wiązanie z antyoksydantami, ale w wysokich stężeniach zaczyna wiązać się z innymi białkami, uszkadzając hepatocyty.

• idiosynkratyczny;
• nieprzewidywalny;
• niezależnie od dawki;
• nie odtwarzane w eksperymentach
• głównym mechanizmem patogenetycznym są zaburzenia immunologiczne.

Preparaty: erytromycyna, izoniazyd, halotan, chlorpromazyna.

Powody

Wrażliwość wątroby na związki chemiczne wynika z jej funkcji i lokalizacji. Dostają się do niego substancje z przewodu pokarmowego i metabolizm leków i innych ksenobiotyków, ich neutralizacja i wytwarzanie. Wątroba jest również podatna na głód tlenowy, dlatego jest wrażliwa na leki, które naruszają wątrobowy przepływ krwi.

Każdy lek może być hepatotoksyczny, ale różni ludzie nie są podatni na uszkodzenie wątroby wątroby.

• niewłaściwa dawka;
• długie stosowanie leków;
• polifarmacja (wyznaczanie wielu leków w tym samym czasie);
• choroba nerek;
• predyspozycje genetyczne.

Główną grupę ryzyka stanowią czynniki: osoby starsze, które mają zwłóknienie, marskość wątroby, zapalenie wątroby lub inne choroby. Stosowanie dużej liczby leków z powodu chorób związanych z wiekiem, zmniejszenie masy wątroby, zmniejszenie jej aktywności - wszystko to osłabia metabolizm leków, zwiększa ich toksyczność.

Przewlekłe spożywanie alkoholu powoduje martwicę wątroby i marskość wątroby. W rezultacie ciało staje się szczególnie podatne na terapię lekową.

Kobiety przechodzą choroby medyczne częściej niż mężczyźni. Zwłaszcza podczas ciąży.

Niektóre rośliny lecznicze zawierające alkaloidy (waleriana, żywokost), pulegon (melisa i mięta), flawonoidy (dubrovnik), katechina (zielona herbata), safrol (sassafras) również mają działanie hepatotoksyczne. Przyczyniają się do marskości, zapalenia wątroby, raka wątroby.

Objawy

Możliwy jest bezobjawowy przebieg choroby, ale częściej zmiana lecznicza przypomina objawy kliniczne choroby wątroby.

• skóra i biel oczu żółkną;
• są zaburzenia układu trawiennego;
• ogólne złe samopoczucie;
• ból brzucha.

Ostre wirusowe zapalenie wątroby

Po pierwsze, występuje zaburzenie trawienia, reakcje alergiczne na lek, zmęczenie. Wraz z rozwojem choroby następuje ciemnienie moczu i rozjaśnienie kału, wzrost i tkliwość wątroby podczas badania dotykowego. Wraz ze zniesieniem leku ma działanie toksyczne, objawy szybko mijają. Wysoka śmiertelność.

Stłuszczeniowe zapalenie wątroby

Związane z długoterminową terapią lekową, po wystąpieniu objawów odstawienia leku, postępuje.

Przewlekłe zapalenie wątroby

Charakteryzuje się nagłym początkiem, kiedy lek zostaje anulowany, efekt hepatotoksyczny szybko mija. Objawy są podobne do alkoholowego uszkodzenia wątroby.

Poważna niewydolność wątroby

Powoduje encefalopatię - chorobę mózgu, zaburzenia krzepnięcia i inne zaburzenia metaboliczne. Przyczyną jest najczęściej przedawkowanie paracetamolu.

Leczenie

Po pierwsze, lek wykazuje właściwości hepatotoksyczne. Trudno jest dowiedzieć się, które leki wystąpiły z powodu których leki, zwłaszcza w przypadku złożonej terapii, i anulowanie leczenia mogą zagrozić życiu pacjenta.

Główne leki hepatotoksyczne: paracetamol, niesteroidowe leki przeciwzapalne, leki przeciwbakteryjne.

Jednym z celów leczenia jest utrzymanie homeostazy komórek uszkodzonego narządu i zwiększenie odporności wątroby na efekty chemiczne. Zaprojektowane dla tych leków należą do grupy hepatoprotektorów dla następujących właściwości:

• Całkowita absorpcja.
• Zmniejszenie stanu zapalnego.
• Eliminacja wysoce aktywnych metabolitów.
• Stymulacja regeneracji wątroby.
• Nietoksyczny.
• Zwiększone krążenie żółci.

Właściwości te to: Legalon, Carsil, Gepabene, Silegon, Silibor, Leprotek. Preparaty z listy zawierają sylimaryny z owoców ostropestu plamistego. Zwiększają aktywność enzymatyczną komórek, obniżają poziom toksycznych metabolitów. Sylimaryna jest silnym przeciwutleniaczem, dlatego jej funkcja obejmuje wiązanie wolnych rodników. Odbiór ma działanie przeciwzapalne, zwiększa poziom regeneracji komórek, hamuje wchłanianie toksyn.

Ursofalk, Ursosan - zawiera kwas ursodeoksycholowy. Jest nietoksyczny, rozpuszczalny w wodzie, to znaczy jest łatwo wydalany z organizmu. Posiada właściwości stabilizujące membranę. Wspomaga usuwanie toksycznych substancji z wątroby.

W ciężkich przypadkach leczenie przeprowadza się stacjonarnie, czas trwania wynosi 3-4 tygodnie lub kilka miesięcy, w zależności od stanu pacjenta.

Traktujemy wątrobę

Leczenie, objawy, leki

Czym jest hepatotoksyczność

Dla cytowania: Topchiy N.V., Toporkov A.S. Hepatotoksyczność - najbardziej prawdopodobne przyczyny i możliwości optymalnej korekcji dzięki Heptral // Rak piersi. 2013. №5. Str. 249

Wątroba dostarcza organizmowi energii i potrzeb plastycznych, a także w dużej mierze spełnia funkcję detoksykacji. Na podstawie objawów klinicznych, laboratoryjnych i morfologicznych wyróżnia się następujące rodzaje uszkodzenia wątroby:

Leki hepatotoksyczne: dbać o wątrobę!

Wątroba odgrywa rolę filtra w ludzkim ciele, przyjmując zarówno ciosy zewnętrznych czynników agresji, jak i obciążenie rozkładem syntezy substancji biologicznie czynnych. Stabilnie intensywny rytm pracy z dodatkowym obciążeniem świąt, obfitością obcych czynników i substancji, wielofunkcyjność tego organu sama w sobie wyczerpuje hepatocyty. Ale czasami sami nieuchronnie wystawiamy naszą wątrobę na działanie toksycznych substancji, których nazwa to narkotyki. Jakie leki mają najsilniejsze działanie hepatotoksyczne i jakie jest ich zastosowanie, dowiedziałeś się MedAboutMe.

Leki dwulicowe: antybiotyki, NLPZ, a nawet witaminy

Oczywiście nikt nie przyjmuje leków specjalnie w celu spowodowania uszkodzenia wątroby. A jeszcze bardziej lekarze nie przepisują leków w tym celu. Wskazania do stosowania leków hepatotoksycznych są zwykle ściśle uzasadnione. Może to być infekcja, proces autoimmunologiczny, patologia układu sercowo-naczyniowego lub wyraźny zespół bólowy.

Wykonalność stosowania leków o działaniu toksycznym na wątrobę jest określana przez lekarza po szczegółowym, obiektywnym badaniu, analizie parametrów laboratoryjnych i dokładnej analizie historii. Dlatego tak ważne jest, aby wspomnieć o wszystkich powiązanych i wcześniejszych chorobach, zwłaszcza jeśli system wątrobowo-żółciowy już wcześniej cierpiał.

Z tego samego powodu ważne jest, aby wiedzieć, które leki są najbardziej agresywne w stosunku do wątroby.

Izoniazyd, ryfampicyna, streptomycyna i etambutol mają wyraźny szkodliwy wpływ na wątrobę, a przepisanie kilku leków jednocześnie, zgodnie z wymaganiami protokołów leczenia gruźlicy, poważnie pogarsza stan „filtra”.

• Antybiotyki:

1. Penicyliny. Najważniejszymi przedstawicielami grupy leków penicylinowych o najbardziej wyraźnym działaniu hepatotoksycznym są oksacylina i amoksycylina. Instrukcje dotyczące oksacyliny określają szkodliwy wpływ na wątrobę, jednak warto zauważyć, że przy ścisłym przestrzeganiu dawkowania rzadko występują działania niepożądane. Średnia dzienna dawka leku wynosi 3 g, a bezpośrednie działanie hepatotoksyczne występuje przy 5-6 g / dzień.
2. Aztreonam, lek przeciwbakteryjny z grupy monobaktamu. Zapalenie wątroby jest jednym z jego skutków ubocznych.
3. Tetracykliny. Wszystkie leki w tej grupie mają negatywny wpływ na wątrobę. Mogą powodować uszkodzenie wątroby o różnym nasileniu, począwszy od drobnych zmian w komórkach, kończąc na ich martwicy.
4. Makrolidy. W porównaniu z powyższymi grupami środków przeciwdrobnoustrojowych makrolidy rzadko zakażają wątrobę, a jednak działania niepożądane leków w tej grupie obejmują cholestatyczne zapalenie wątroby. Klasycznym przykładem uszkodzenia wątroby jest toksyczne zapalenie wątroby podczas przyjmowania erytromycyny.

• Salicylany

Ta grupa zawiera lek, który jest często i niekontrolowany w codziennym życiu jako lekarstwo na gorączkę, ból głowy, a nawet jako dodatkowy składnik ochrony. To wszystko znana aspiryna. Inne leki z grupy salicylanów są stosowane nie mniej szeroko: citramon i askofen. Według badań ponad połowa pacjentów otrzymujących 2 g leków z tej grupy dziennie wykazywała rozwój obszarów martwicy wątroby. Dla Twojej informacji: standardowa tabletka citramona zawiera około 250 mg kwasu acetylosalicylowego; Tabletka ascofenu zawiera około 200 mg salicylanów, a aspiryna jest dostępna w postaciach dawek 100 i 500 mg.

• Niesteroidowe leki przeciwzapalne.

Pomimo faktu, że salicylany należą również do leków przeciwzapalnych, wpływ diklofenaku, nimesulidu i leków koksibu (celekoksybu, rofekoksybu) na wątrobę jest rozpatrywany oddzielnie. Stopień uszkodzenia wątroby waha się od bezobjawowego zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych do piorunującej (piorunującej) niewydolności wątroby. Paracetamol zasługuje na szczególną uwagę: połowa przypadków piorunującej niewydolności wątroby jest wywołana zażywaniem tego konkretnego leku. Do jego rozwoju wystarcza 10-20 g paracetamolu (jedna tabletka zawiera od 200 do 500 mg składnika aktywnego).

Szczególnie niebezpieczne leki do podawania doustnego, czyli pigułki. Częściej stosowanie środków anabolicznych prowadzi do cholestatycznego zapalenia wątroby, chociaż zdarzały się przypadki zmian martwiczych w wątrobie.

Należą do nich dobrze znane leki przeciw drganiom u kobiet, a także leki do leczenia powikłań po zażyciu antybiotyków: flukonazol, ketokonazol, itrakonazol, amfoterycyna B.

Ponownie o kobietach: zarówno estrogen, jak i progesteron po podaniu doustnym mogą powodować cholestatyczne zapalenie wątroby.

• Leki sercowo-naczyniowe:

1. Blokery wapnia - nifedypina, werapamil.
2. Inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę (enalapryl, kaptopryl).
3. Leki przeciwarytmiczne - prokainamid, amiodaron.

• Statyny.

Leki, które wpływają na profil lipidowy, po 2-4 tygodniach od rozpoczęcia podawania, powodują wzrost aktywności określonych enzymów wątrobowych.

Jeśli system przyjmowania nie jest przestrzegany lub system wątrobowo-żółciowy jest zagrożony, te witaminy mają również toksyczny wpływ na narząd.

Lista leków hepatotoksycznych

Konsekwencje indukcji i supresji enzymów

W wyniku indukcji enzymów u szczurów leczonych fenobarbitalem, podanie czterochlorku węgla spowodowało bardziej wyraźną martwicę strefy 3.

Spożycie alkoholu znacznie zwiększa toksyczność paracetamolu: możliwe jest znaczne uszkodzenie wątroby przy zaledwie 4-8 g leku. Oczywiście jest to spowodowane indukcją alkoholu P450-3a (P450-II-E1), który odgrywa ważną rolę w tworzeniu toksycznych metabolitów. Ponadto bierze udział w utlenianiu nitrozoamin w pozycji alfa. Teoretycznie może to zwiększać ryzyko zachorowania na raka u pacjentów z alkoholizmem. Cymetydyna, która hamuje aktywność oksydaz systemu P450 o mieszanej funkcji, zmniejsza hepatotoksyczne działanie paracetamolu. Omeprazole działa podobnie. Wysokie dawki ranitydyny zmniejszają także metabolizm paracetamolu, podczas gdy niskie dawki zwiększają jego hepatotoksyczność.

Przyjmowanie leków indukujących enzymy mikrosomalne, takich jak fenytoina, prowadzi do zwiększenia poziomów GGTP w surowicy.

Grzyby z rodzaju Amanita

Jedzenie różnych grzybów Amanita, w tym A. phalloides i A. vema, może prowadzić do ostrej niewydolności wątroby. W przebiegu choroby można podzielić na 3 etapy.

• Etap I rozpoczyna się 8–12 godzin po zjedzeniu grzybów i objawia się nudnościami, spastycznymi bólami brzucha i płynnym stolcem w postaci bulionu ryżowego. Trwa 3-4 dni.
• Etap II charakteryzuje się widoczną poprawą stanu pacjentów.
• W stadium III dystrofia wątroby, nerek i ośrodkowego układu nerwowego rozwija się z ogromnym zniszczeniem komórek. W wątrobie wyraźna martwica strefy 3 jest wykrywana przy braku znaczącej reakcji zapalnej. W przypadkach śmiertelnych obserwuje się stłuszczenie wątroby. Pomimo poważnego uszkodzenia wątroby, odzyskiwanie jest możliwe.

Toksyna grzyba falloidynowego hamuje polimeryzację aktyny i powoduje cholestazę. Amanityna hamuje syntezę białek poprzez hamowanie RNA.

Leczenie polega na utrzymaniu funkcji najważniejszych narządów wszystkimi możliwymi sposobami, w tym hemodializą. Istnieją doniesienia o udanym przeszczepie wątroby.

Salicylany

U pacjentów otrzymujących salicylany w przypadku ostrej gorączki reumatoidalnej, młodzieńczego reumatoidalnego zapalenia stawów, reumatoidalnego zapalenia stawów u dorosłych i tocznia rumieniowatego układowego może rozwinąć się ostre uszkodzenie wątroby, a nawet przewlekłe aktywne zapalenie wątroby. Uszkodzenie wątroby rozwija się nawet przy niskich poziomach salicylanu w surowicy (poniżej 25 mg%).

Kokaina

W ostrym zatruciu kokainą i rabdomiolizie u 59% pacjentów pojawiają się biochemiczne objawy uszkodzenia wątroby.

Badanie histologiczne wątroby ujawnia martwicę stref 1, 2 lub kombinację z otyłością o małej kropli strefy 1.

Metabolitem hepatotoksycznym jest nitroksyd norkokainy, który powstaje podczas N-metylacji kokainy z udziałem cytochromu P450. Wysoce reaktywne metabolity uszkadzają wątrobę poprzez peroksydację lipidów, tworzenie wolnych rodników i wiązanie kowalencyjne z białkami wątroby. Hepatotoksyczność kokainy wzrasta wraz z przyjmowaniem induktorów enzymów, takich jak fenobarbital.

Hipertermia

Udarowi cieplnemu towarzyszy uszkodzenie hepatocytów, które w 10% przypadków jest ciężkie i może prowadzić do śmierci ofiary. Badanie histologiczne ujawnia wyraźny nisko tłuszczowy naciek tłuszczowy, zastój krwi, cholestazę (czasami przewodową), hemosyderozę i naciek zatokowy z prymitywnymi komórkami. W wypadkach śmiertelnych wyraża się rozszerzenie żyłek systemu portalowego. W badaniach biochemicznych może występować wzrost poziomu bilirubiny, aktywność transaminaz i zmniejszenie poziomu protrombiny i albuminy w surowicy. Uszkodzenia rozwijają się z powodu niedotlenienia i bezpośredniego działania podwyższonej temperatury. Niektóre zmiany mogą być związane z endotoksemią. Otyłość zwiększa ryzyko uszkodzenia wątroby.

Udar cieplny podczas wysiłku fizycznego charakteryzuje się zapaścią, drgawkami, nadciśnieniem tętniczym i hiperpyreksją. Może to być skomplikowane przez rabdomiolizę i uszkodzenie neuronów móżdżku. W celu leczenia wykonuje się hipotermię i nawodnienie. Może być konieczne przeszczepienie wątroby.

3,4-metylenodioksymetamfetamina (ecstasy) może powodować zespół hipertermii złośliwej z martwicą hepatocytów przypominającą wirusowe zapalenie wątroby. Może być konieczne przeszczepienie wątroby.

Hipotermia

Chociaż zwierzęta doświadczalne z hipotermią wykazują wyraźne zmiany w wątrobie, są one nieistotne u ludzi. Prawdopodobieństwo poważnego uszkodzenia wątroby w niskich temperaturach jest niewielkie.

Burns

W ciągu 36-48 godzin po oparzeniu rozwijają się zmiany w wątrobie, przypominające obraz w przypadku zatrucia czterochlorkiem węgla. Towarzyszą im niewielkie zmiany parametrów biochemicznych funkcji wątroby.

Martwica strefy hepatocytów 1

Zmiany morfologiczne przypominają obraz, gdy strefa 3 jest uszkodzona, ale ograniczona głównie przez strefę 1 (obwodową).

Siarczan żelazawy

Przypadkowe spożycie dużych dawek siarczanu żelaza prowadzi do martwicy krzepnięcia hepatocytów strefy 1 z nukleopiknozą, karioryksem przy braku lub osłabieniu stanu zapalnego.

Fosfor

Czerwony fosfor jest stosunkowo nietoksyczny, ale żółty fosfor jest bardzo toksyczny - nawet 60 mg może być śmiertelne. Żółty proszek fosforu stosowany do zabijania szczurów lub do wytwarzania krakersów jest pobierany przypadkowo lub w celach samobójczych.

Zatrucie powoduje ostre podrażnienie żołądka. Fosfor znajduje się w popłuczynach. Wydychany przez chore powietrze ma charakterystyczny zapach czosnku, a masy kałowe często fosforyzują. Żółtaczka rozwija się 3-4 dni. Zatrucie może nastąpić piorunująco wraz z rozwojem śpiączki i śmierci w ciągu 24 godzin lub częściej w ciągu pierwszych 4 dni.

Biopsja wątroby ujawnia martwicę strefy 1 z naciekiem tłuszczowym o dużej i średniej kropli. Zapalenie jest minimalne.

Około połowa przypadków kończy się wyzdrowieniem, z całkowitym przywróceniem funkcji wątroby. Nie ma konkretnego leczenia.

Cytopatie mitochondrialne

Działanie toksyczne niektórych leków wpływa głównie na mitochondria i polega w szczególności na tłumieniu aktywności enzymów łańcucha oddechowego. Klinicznie objawia się to wymiotami i letargiem pacjenta. Rozwija się kwasica mleczanowa, hipoglikemia i kwasica metaboliczna. Boksydacji kwasów tłuszczowych w mitochondriach towarzyszy rozwój nacieku tłuszczowego o małych kroplach. Mikroskopia elektronowa ujawnia uszkodzenie mitochondriów. Szkody toksyczne obejmują wiele układów narządów.

Walproinian sodu

Około 11% pacjentów otrzymujących walproinian sodu wykazuje bezobjawowy wzrost aktywności transaminaz, który zmniejsza się wraz ze zmniejszeniem dawki lub odstawieniem leku. Jednak cięższe reakcje wątroby mogą rozwinąć się do śmiertelnego wyniku. Dzieci i młodzież przeważnie cierpią od 2,5 miesiąca do 34 lat, w 69% przypadków wiek pacjentów nie przekracza 10 lat. Częściej dotyka mężczyzn. Pojawienie się pierwszych objawów obserwuje się w ciągu 1-2 miesięcy po rozpoczęciu przyjmowania leku i nie występuje po 6-12 miesiącach leczenia. Pierwsze objawy to wymioty i zaburzenia świadomości, którym towarzyszy hipoglikemia i zaburzenia krzepnięcia krwi. Ponadto możliwe jest zidentyfikowanie innych objawów charakterystycznych dla zespołu otyłości miniaturowej.

Biopsja ujawnia otyłość na małą skalę, głównie w strefie 1. W strefie 3 notuje się martwicę hepatocytów o różnym nasileniu. Mikroskopia elektronowa ujawnia uszkodzenie mitochondriów.

Dysfunkcja mitochondriów, w szczególności beta-oksydacja kwasów tłuszczowych, jest spowodowana przez sam walproinian sodu lub jego metabolity, zwłaszcza kwas 2-propylopentanowy. Poliparmacja, przypuszczalnie przez indukcję enzymów, zwiększa prawdopodobieństwo śmiertelnych toksycznych uszkodzeń wątroby u małych dzieci. W tym przypadku wzrost poziomu amoniaku we krwi wskazuje na tłumienie enzymów cyklu mocznikowego w mitochondriach. Walproinian sodu hamuje syntezę mocznika, nawet u zdrowych ludzi, powodując hiperamonię. Ciężkie reakcje na lek mogą wynikać z wrodzonej niewydolności enzymów cyklu mocznikowego, co jednak nie zostało udowodnione. Niemniej jednak jest wiadomość o pacjencie z wrodzonym niedoborem karbamylotransferazy, który zmarł po przyjęciu walproinianu sodu.

Tetracykliny

Tetracykliny hamują produkcję białek transportowych, które zapewniają eliminację fosfolipidów z hepatocytów, co prowadzi do rozwoju stłuszczenia wątroby.

Opisano zgony kobiet ciężarnych z niewydolnością wątroby i nerek, które rozwinęły się po dożylnym podaniu dużych dawek tetracykliny w leczeniu odmiedniczkowego zapalenia nerek. Ponadto rozwój ostrej stłuszczenia wątroby u kobiet w ciąży jest związany z przyjmowaniem tetracykliny. Chociaż uszkodzenie wątroby prawdopodobnie rozwija się tylko po dożylnym podaniu dużych dawek tetracyklin, należy unikać stosowania tych leków u kobiet w ciąży.

Analogi nukleozydów o działaniu przeciwwirusowym

W badaniach klinicznych leku FIAU (fluorowana pochodna pirydynowych nukleozydów, pierwotnie proponowana do leczenia AIDS) u pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B uzyskano smutne wyniki. Po 8–12 tygodniach u ochotników wystąpiła niewydolność wątroby, kwasica mleczanowa, hipoglikemia, koagulopatia, neuropatia i niewydolność nerek. Spośród nich 3 pacjentów zmarło z powodu niewydolności wielonarządowej, 4 pacjentów potrzebowało przeszczepu wątroby, w tym 2 z nich zmarło. Biopsja wątroby wykazała otyłość na małą skalę i uszkodzenie mitochondriów. Mechanizmem urazu jest prawdopodobnie włączenie FIAU zamiast tymidyny do genomu mitochondrialnego.

W leczeniu pacjentów z AIDS didanozyną opisano rozwój piorunującego zapalenia wątroby z ciężką kwasicą mleczanową. Niektóre działania niepożądane zydowudyny i zalcytabiny są prawdopodobnie związane z zahamowaniem syntezy DNA w mitochondriach. Lamiwudyna, analog nukleozydu, który jest obecnie poddawany próbom klinicznym u pacjentów z wirusowym zapaleniem wątroby typu B, jest pozbawiony poważnego działania toksycznego i nie hamuje replikacji mitochondrialnego DNA w nienaruszonych komórkach.

Stłuszczeniowe zapalenie wątroby

Reakcja, zwana niealkoholowym stłuszczeniowym zapaleniem wątroby, histologicznie przypomina ostre alkoholowe zapalenie wątroby; czasami mikroskopia elektronowa ujawnia oznaki fosfolipidozy lizosomalnej. W przeciwieństwie do prawdziwego alkoholowego zapalenia wątroby, ciała szkliste Mallory znajdują się w strefie 3.

Maleinian perheksyliny

Maleinian perheksyliny, nie stosowany obecnie środek przeciwbólowy, powoduje zmiany histologiczne w wątrobie, przypominające ostre alkoholowe zapalenie wątroby. Uszkodzenie jest spowodowane brakiem u pacjentów genu, który zapewnia utlenianie debryzochiny. Ta wada prowadzi do niewydolności reakcji monooksydazy w mikrosomach wątrobowych.

Amiodaron

Lek przeciwarytmiczny amiodaron może powodować toksyczne uszkodzenia płuc, rogówki, tarczycy, nerwów obwodowych i wątroby. Naruszenie parametrów biochemicznych czynności wątroby obserwuje się u 15-50% pacjentów.

Toksyczne uszkodzenie wątroby zwykle rozwija się ponad rok po rozpoczęciu leczenia, ale można je zaobserwować w pierwszym miesiącu. Zakres objawów klinicznych jest szeroki: od izolowanego bezobjawowego wzrostu aktywności transaminazy do piorunującego zapalenia wątroby z śmiertelnym wynikiem. Działanie hepatotoksyczne zwykle objawia się zwiększoną aktywnością transaminaz i rzadko żółtaczką. W przypadku przebiegu bezobjawowego uszkodzenie wątroby wykrywane jest tylko przy planowanych badaniach biochemicznych krwi; wątroba nie zawsze wzrasta. Być może rozwój wyraźnej cholestazy. Amiodaron może powodować śmiertelną marskość wątroby. Jego działanie toksyczne można również zaobserwować u dzieci.

Amiodaron ma dużą objętość dystrybucji i długi T_1/2, dlatego podwyższony poziom krwi po zaprzestaniu może być utrzymany przez wiele miesięcy. Amiodaron i jego główny metabolit, N-deetyloamidaron, można znaleźć w tkance wątroby przez kilka miesięcy po zaprzestaniu. Prawdopodobieństwo rozwoju i nasilenie działań niepożądanych zależą od stężenia leku w surowicy. Dzienna dawka amiodaronu musi być utrzymywana w zakresie 200-600 mg.

Amiodaron jest jodowany, co prowadzi do zwiększenia gęstości tkanek na skanach CT. Jednak nie odpowiada to stopniu uszkodzenia wątroby.

Zmiany histologiczne przypominają ostre alkoholowe zapalenie wątroby ze zwłóknieniem, a czasami z wyraźną proliferacją małych dróg żółciowych. Być może rozwój ciężkiej marskości wątroby. Mikroskopia elektronowa ujawnia blaszkowate ciała lizosomalne załadowane fosfolipidami i zawierające figury mielinowe. Podczas leczenia amiodaronem zawsze znajdują się i wykazują jedynie kontakt z lekiem, a nie odurzenie. Poddane działaniu amiodaronu i deetylamidaronu na hodowle hepatocytów szczura, pojawiły się w nich podobne inkluzje: powiększone granulowane makrofagi ze strefy 3 z ciałami lizosomalnymi, które najwyraźniej zawierają jod, mogą służyć jako wczesny marker hepatotoksycznego działania amiodaronu. Możliwe, że sam lek lub jego główny metabolit hamuje fosfolipazy lizosomalne, które zapewniają katabolizm fosfolipidów.

Podobna fosfolipidoza może rozwinąć się przy żywieniu pozajelitowym i trimetoprimem / sulfametoksazolem (septryna, baktrim).

Syntetyczne estrogeny

Leczenie raka prostaty dużymi dawkami syntetycznego estrogenu może powodować obraz przypominający alkoholowe zapalenie wątroby.

Antagoniści wapnia

Leczenie nifedypiną i diltiazemem może prowadzić do rozwoju stłuszczeniowego zapalenia wątroby, jednak dane na ten temat nie są wystarczające.

Amodiahin

Amodiahin jest lekiem przeciwmalarycznym, który może powodować reakcję wątroby o różnym nasileniu 4-15 tygodni po rozpoczęciu leczenia. Stopień uszkodzenia wątroby zależy od dawki i czasu trwania leku. Obecnie amodiaquina nie jest stosowana w zapobieganiu malarii. W hodowli komórek ssaków lek hamuje syntezę białek.

Cyjanamid

Cyjanamid jest inhibitorem dehydrogenazy aldehydowej, który jest stosowany w celu wywołania niechęci do alkoholu. U pacjentów otrzymujących ten lek, przy braku objawów uszkodzenia wątroby, biopsja wykazała hepatocyty matowo-szkliste w strefie 3, przypominające komórki zawierające HBsAg. Jednak te hepatocyty nie były barwione orceiną i były CHIC-pozytywne. Po zatrzymaniu leku nie znaleziono ich.

Zwłóknienie

Zwłóknienie rozwija się z najbardziej leczniczymi zmianami w wątrobie, ale tylko u niektórych jest dominującym objawem. Tkanka włóknista jest odkładana w przestrzeni Disse i zakłóca przepływ krwi w zatokach, powodując nadciśnienie wrotne bez marskości i upośledzoną funkcję hepatocytów. Uszkodzenie jest spowodowane działaniem toksycznych metabolitów leku i zwykle jest zlokalizowane w strefie 3; wyjątkiem jest metotreksat, który wpływa na strefę 1.

Metotreksat

Uszkodzenie wątroby w leczeniu metotreksatem spowodowane jest tworzeniem się mikrosomów toksycznego metabolitu, który powoduje zwłóknienie i ostatecznie prowadzi do marskości. Być może rozwój pierwotnego raka wątroby. Hepatotoksyczność występuje zwykle podczas długotrwałego leczenia, takiego jak łuszczyca, reumatoidalne zapalenie stawów lub białaczka. W reumatoidalnym zapaleniu stawów ryzyko toksycznego uszkodzenia wątroby jest mniejsze niż w łuszczycy. Uszkodzenie wątroby rzadko objawia się klinicznie. Biopsja wątroby zwykle ujawnia odwracalne zmiany dynamiki, chociaż u 3 z 45 pacjentów obserwowanych z reumatoidalnym zapaleniem stawów odnotowano poważne uszkodzenie wątroby. Nasilenie zwłóknienia może się wahać od minimalnego, nie mającego znaczenia klinicznego, do znaczącego aż do marskości, w którym lek musi zostać anulowany.

Nasilenie zwłóknienia zależy od dawki leku i czasu trwania leczenia. Przyjmowanie dawki 5 mg w odstępie nie mniejszym niż 12 godzin 3 razy w tygodniu (tj. 15 mg / tydzień) jest uważane za bezpieczne. Biopsja wątroby przed leczeniem powinna być wykonywana tylko przez pacjentów z grup wysokiego ryzyka, którzy spożywają znaczne ilości alkoholu lub mają chorobę wątroby w wywiadzie. Aktywność transaminazy słabo odzwierciedla obecność choroby wątroby, ale należy ją określać co miesiąc; zwiększona aktywność transaminazy jest wskazaniem do biopsji wątroby. U wszystkich pacjentów, którzy przyjmują metotreksat przez 2 lata lub otrzymali dawkę całkowitą większą niż 1,5 g, wykonuje się biopsję wątroby.

Badanie ultrasonograficzne (USG) pozwala na rozpoznanie zwłóknienia i określenie wskazań do zaprzestania przyjmowania metotreksatu. Istnieją doniesienia o transplantacji wątroby u pacjentów z ciężkim uszkodzeniem wątroby z metotreksatem.

Inne leki cytostatyczne

Stopień hepatotoksyczności innych leków cytotoksycznych jest różny. Wątroba ma zaskakująco wysoką odporność na uszkodzenia przez te leki, prawdopodobnie ze względu na małą aktywność proliferacyjną i wysoką zdolność detoksykacji.

Wysokodawkowe leki cytotoksyczne powodują wzrost poziomu transaminaz. Metotreksat, azatiopryna i cyklofosfamid powodują martwicę hepatocytów strefy 3, zwłóknienie i marskość wątroby. Po leczeniu białaczką cytostatykami obserwowano rozwój łagodnego stwardnienia niektórych obszarów wrotnych, co doprowadziło do pojawienia się obrazu idiopatycznego nadciśnienia wrotnego.

Choroba zarostowa może być związana z leczeniem cyklofosfamidem, busulfanem lub promieniowaniem rentgenowskim. Podczas przyjmowania cytarabiny rozwija się cholestaza, której nasilenie zależy od dawki leku. Leczenie azatiopryną może być skomplikowane przez rozwój cholestazy wątrobowo-kanalikowej. Podczas leczenia za pomocą seksu lub anabolicznych hormonów steroidowych obserwuje się ekspansję sinusoid, peliosis i rozwój guzów wątroby. Przy łącznym stosowaniu leków, ich działanie toksyczne może być wzmocnione, na przykład, działanie 6-merkaptopuryny jest zwiększone przez doksorubicynę.

Długotrwałe stosowanie leków cytotoksycznych (pacjentów po przeszczepie nerki lub dzieci z ostrą białaczką limfocytową) prowadzi do przewlekłego zapalenia wątroby, zwłóknienia i nadciśnienia wrotnego.

Arsen

Trójwartościowe organiczne związki arsenu są szczególnie toksyczne. Przy długotrwałym leczeniu łuszczycy 1% roztworem trójtlenku arsenu (roztwór Fowlera) opisano rozwój nadciśnienia wrotnego bez marskości wątroby. Ostre zatrucie arsenem (prawdopodobnie w celu zabójstwa) powoduje zwłóknienie okołonezoidalne i chorobę żylno-okluzyjną.

W Indiach arsen z wody pitnej i tradycyjnej medycyny może być przyczyną „idiopatycznego” nadciśnienia wrotnego. W wątrobie wykrywa się zwłóknienie dróg wrotnych i stwardnienie gałęzi żyły wrotnej. Opisano rozwój naczyniakomięsaka.

Chlorek winylu

Dzięki wieloletniemu przemysłowemu kontaktowi z chlorkiem winylu rozwija się reakcja hepatotoksyczna. Początkowo stwardnienie żyły wrotnej pojawia się w strefie 1, objawiającej się klinicznie splenomegalią i nadciśnieniem wrotnym. Następnie możliwy jest rozwój angiosarcoma i peliosis wątroby. Wczesne histologiczne oznaki kontaktu z chlorkiem winylu to ogniskowa hiperplazja hepatocytów i ogniskowa mieszana przerost hepatocytów i komórek sinusoidalnych. Po tych zmianach rozwija się wrota podtorebkowe i zwłóknienie okołozwojowe.

Witamina A

Witamina A jest coraz częściej stosowana w dermatologii, profilaktyce raka, hipogonadyzmie, a także u osób z zaburzeniami zachowania żywieniowego. Objawy zatrucia pojawiają się, gdy są przyjmowane w dawce 25 000 IU / dzień przez 6 lat lub 50 000 IU / dzień przez 2 lata. Nadużywanie alkoholu zwiększa nasilenie zatrucia.

Objawami zatrucia są nudności, wymioty, powiększenie wątroby, zmienione testy biochemiczne i nadciśnienie wrotne. Wskutek nagromadzenia wysięku lub przesięku może rozwinąć się wodobrzusze. Histologicznie ujawniono rozrost komórek oszczędzających tłuszcz (komórki Ito) zawierających wakuole, które fluoryzują w świetle UV. Być może rozwój zwłóknienia i marskości wątroby.

Zapasy witaminy A są metabolizowane powoli, więc po zaprzestaniu leczenia można je znaleźć w wątrobie jeszcze przez wiele miesięcy.

Retinoidy

Retinoidy są pochodnymi witaminy A, które są szeroko stosowane w dermatologii. Poważne uszkodzenie wątroby może spowodować, że etretinat ma strukturę podobną do retinolu. Działanie hepatotoksyczne jest również powodowane przez jego metabolity acytretynę i izotretynoinę.

Zmiany naczyniowe

Stosowanie antykoncepcyjne lub leczenie sterydami anabolicznymi może być skomplikowane przez ogniskową ekspansję zatok w strefie 1. Pojawia się hepatatomegalia i ból brzucha, aktywność enzymów w surowicy wzrasta. Arteriografia wątroby ujawnia rozciągnięte, rozrzedzone gałęzie tętnicy wątrobowej i nierówny kontrast miąższu.

Zaprzestanie hormonów prowadzi do odwrotnego rozwoju tych zmian.

Podobny wzorzec obserwuje się podczas przyjmowania azatiopryny po przeszczepie nerki. Po 1-3 latach u pacjentów może rozwinąć się zwłóknienie i marskość wątroby.

Pelioz

Z tą komplikacją powstają duże, wypełnione krwią jamy, często pokryte komórkami sinusoidalnymi. Są nierównomiernie rozmieszczone, mają średnicę od 1 mm do kilku centymetrów. Powstawanie ubytków może być oparte na przejściu erytrocytów wykrytych przez mikroskopię elektronową przez barierę śródbłonka sinusoid z późniejszym rozwojem zwłóknienia perisinusoidalnego.

Peliosis obserwuje się podczas przyjmowania doustnych środków antykoncepcyjnych, podczas leczenia raka piersi tamoksyfenem oraz u mężczyzn przyjmujących androgeny i sterydy anaboliczne. Opisano peliozę po przeszczepie nerki. Ponadto może rozwinąć się wraz z leczeniem danazolem.

Choroba żylno-okluzyjna

Małe żyły wątrobowe strefy 3 są szczególnie wrażliwe na uszkodzenia toksyczne, rozwijają obrzęk podśródbłonkowy i dalszą kolagenizację. Po raz pierwszy choroba ta została opisana na Jamajce jako toksyczne uszkodzenie najmniejszych żył wątrobowych przez alkaloidy pirolizydynowe zawarte w liściach groundflower, które były częścią niektórych odmian herbaty leczniczej. Następnie został ujawniony w Indiach, Izraelu, Egipcie, a nawet w Arizonie. Jego rozwój związany jest z jedzeniem pszenicy, zaśmieconej heliotropem.

W ostrej fazie choroby objawia się wzrostem i tkliwością wątroby, wodobrzuszem i łagodną żółtaczką. Następnie możliwe jest pełne wyzdrowienie, śmierć lub przejście do podostrej fazy z hepatomegalią i nawracającym wodobrzuszem. W przewlekłym stadium rozwija się marskość wątroby, która nie ma żadnych charakterystycznych cech. Chorobę rozpoznaje się za pomocą biopsji wątroby.

Azatiopryna powoduje zapalenie śródbłonka. Długotrwałemu przyjmowaniu azatiopryny po przeszczepie nerki lub wątroby towarzyszy ekspansja zatok, peliozy, VOB i guzkowatego rozrostu wątroby.

Leczeniu lekami cytostatycznymi, zwłaszcza cyklofosfamidem, azatiopryną, busulfanem, etopozydem, a także całkowitą ekspozycją w dawce większej niż 12 Gy, towarzyszy rozwój VOB. PSA może również rozwinąć się w przypadku stosowania dużej dawki cytostatyków po przeszczepie szpiku kostnego. Morfologicznie charakteryzuje się rozległym uszkodzeniem strefy 3, obejmującym hepatocyty, sinusoidy, a zwłaszcza małe żyłki wątrobowe. Klinicznie VOB objawia się żółtaczką, wzrostem i tkliwością wątroby, wzrostem masy ciała (wodobrzusze). U 25% pacjentów jest ciężka i prowadzi do śmierci w ciągu 100 dni.

Napromienianie wątroby. Wątroba jest dość wrażliwa na radioterapię. Radiacyjne zapalenie wątroby rozwija się, gdy całkowita dawka promieniowania do wątroby osiągnie lub przekroczy 35 Gy (10 Gy na tydzień). Objawy VOB pojawiają się 1-3 miesiące po przerwaniu leczenia. Mogą być przemijające, ale w ciężkich przypadkach prowadzą do śmierci z powodu niewydolności wątroby. Badanie histologiczne ujawniło krwotoki w strefie 3, zwłóknienie i obliterację żył wątrobowych.

Opisano niedrożność żył wątrobowych (zespół Budd-Chiari) po przyjęciu doustnych środków antykoncepcyjnych, a także leczenie azatiopryną po przeszczepie nerki.

Hepatotoksyczność: definicja, objawy, przykłady substancji, które niekorzystnie wpływają na wątrobę

Działanie hepatotoksyczne to zdolność związków chemicznych do negatywnego wpływu na funkcję i budowę anatomiczną tkanki wątroby. W otaczającym nas świecie istnieje ogromna ilość substancji, które w taki czy inny sposób wpływają na miąższ wątroby.

Jednak tylko te związki są uważane za hepatotoksyczne, próg wrażliwości hepatocytów, na który jest niższy niż w przypadku innych substancji. Alifaty, halogeny, cyjanki, metale i ich sole, toksyny bakteryjne i wirusowe, niektóre leki wpływają na narząd przede wszystkim.

Na przykład, hepatotoksyczność statyn jest nadal przyczyną kontrowersji dotyczących potrzeby ich stosowania w praktyce klinicznej. Jakie jest zatem działanie hepatotoksyczne substancji chemicznych? Co to jest i jakie wyniki?

Toksyczny metabolizm

Wątroba jest jednym z narządów zaangażowanych w przemianę i wydalanie substancji toksycznej.

Transformacja chemikaliów składa się z dwóch etapów:

• tworzenie produktu pośredniego;
• tworzenie koniugatu, wygodne do wydalania.

Podczas pierwszego etapu metabolizmu leki hepatotoksyczne i substancje przyłączają do siebie polarną grupę funkcyjną, co czyni je bardziej rozpuszczalnymi w wodzie. Następnie następuje sprzężenie związków otrzymanych z endogennymi cząsteczkami, po czym powstałe związki polarne są wychwytywane przez hepatocyty i są wydzielane do żółci przy użyciu wielofunkcyjnych białek transportowych. Następnie substancja toksyczna wchodzi do jelita i jest wydalana z kałem.

W procesie konwersji toksyczność ksenobiotyków może się różnić. Niektóre substancje zostają zneutralizowane i stają się nieszkodliwe, a niebezpieczne właściwości innych zwiększają się. W niektórych przypadkach aktywne metabolity stają się inicjatorami procesu patologicznego lub zmieniają rodzaj negatywnych skutków.

Substancje hepatotoksyczne najsilniej oddziałują na tkankę wątroby. W procesie ich transformacji hepatocyty są narażone na skrajnie negatywne skutki. W tym przypadku można zakłócić działanie zarówno komórek samego narządu (zakłócenia na poziomie komórkowym), jak i mechanizmów wydalania żółci (upośledzenie czynnościowe).

Główne rodzaje ekspozycji

Toksyczna hepatopatia może objawiać się w postaci cytotoksycznej lub cholestatycznej.

Następujące objawy mogą mieć działanie cytotoksyczne:

1. Stłuszczenie wątroby (toksyczna hepatoza) - degeneracja tłuszczowa hepatocytów, nagromadzenie w nich nadmiaru lipidów. Jeden z pierwszych przejawów toksycznego działania chemikaliów. Z reguły rozwija się z regularnym przyjmowaniem alkoholu etylowego, hormonów steroidowych, tetracykliny. Przyczyną stłuszczenia jest naruszenie metabolizmu lipidów w komórkach narządu, jak również zwiększony przepływ kwasów tłuszczowych do wątroby.
2. Martwica - śmierć komórek wątroby. Rozwija się pod wpływem acetaminofenu, czterochlorku węgla. Może mieć charakter ogniskowy lub całkowity. W pierwszym przypadku dotyczy to ograniczonej części narządu, w drugiej całości lub prawie całej jego objętości.
3. Zwłóknienie to tworzenie się sznurów kolagenowych w wątrobie zamiast zdrowych tkanek. To zakłóca wątrobowy krwioobieg, proces rozdzielania żółci. Trichloroetan jest jedną z substancji powodujących zwłóknienie.
4. Toksyczne zapalenie wątroby jest stanem zapalnym tkanki wątroby wynikającym z działania drażniącego trucizn.
5. Marskość wątroby - zmiany strukturalne i czynnościowe w wątrobie spowodowane narażeniem na działanie toksyczne, któremu towarzyszy tworzenie się przegrody włóknistej, miejsca regeneracji i restrukturyzacja układu naczyniowego.
6. Rakotwórczość - złośliwość hepatocytów z tworzeniem się nowotworu złośliwego. Rozwija się na tle marskości wątroby przy regularnym stosowaniu alkoholu etylowego, metotreksatu, arsenu (patrz. Zatrucie arsenem jest bardzo niebezpieczne), dwutlenek toru.

Działanie cholestatyczne substancji hepatotoksycznych przejawia się w następujących postaciach:

1. Naruszenie wydzielania żółci poprzez zablokowanie mechanizmów jego powstawania.
2. Naruszenie odpływu żółci z powodu zablokowania dróg żółciowych, zmniejszenie ich napięcia lub dysfunkcji mikrokosmków.

W przeciwieństwie do efektów cytotoksycznych, reakcje hepatotoksyczne typu cholestatycznego są zwykle odwracalne. Funkcja wątroby, pęcherzyka żółciowego i przewodu żółciowego zostaje przywrócona po pewnym czasie od zakończenia działania substancji toksycznej.

Interesujące jest wiedzieć: działanie hepatotoksyczne rozwija się podczas pewnych reakcji alergicznych. Gdy to nastąpi, tworzenie się nacieku eozynofilowego w tkankach wątroby. Patologia występuje w ciągu 1-5 tygodni po wielokrotnym kontakcie z alergenem.

Objawy kliniczne procesów hepatotoksycznych

Obraz kliniczny toksycznych zmian hepatocytów zależy od konkretnego rodzaju procesu patologicznego i ciężkości jego przebiegu. Ponadto znaczenie ma stopień uszkodzenia narządów i czas trwania choroby.

Stłuszczenie

Stłuszczenie wątroby jest jedną z najbezpieczniejszych postaci uszkodzenia wątroby. Ma stabilny przebieg i brak wyraźnego obrazu klinicznego. U pacjentów cierpiących na toksyczną hepatozę lekarz zauważa ciężkość w rejonie chorego organu, słaby ból ciągnący po wysiłku fizycznym i obfite jedzenie, zwiększone zmęczenie, nudności, osłabienie.

Obiektywne badanie pacjentów wykazało słabą powiększenie wątroby, jasność tkanki wątroby z powodu rozlanego nacieku tłuszczowego. Klinika jest wzmocniona przez rozwój stłuszczeniowego zapalenia wątroby (proces zapalny) i zmian zwłóknieniowych. Przy ciągłym przepływie substancji toksycznej do wątroby stłuszczenie może przekształcić się w marskość.

Martwica

Głównymi objawami rozwijającej się martwicy wątroby i ogniskowej martwicy są:

• nudności;
• wymioty;
• gorycz w ustach;
• ból w nadbrzuszu po prawej stronie;
• żółtaczka.

W miarę rozwoju procesu objawy choroby rosną. Leki hepatotoksyczne powodujące martwicę wątroby powodują ostrą niewydolność wątroby, encefalopatię wątrobową, śpiączkę i śmierć pacjenta.

Do momentu, gdy pacjent zapada w śpiączkę, notuje się nieodpowiednie zachowanie, drżenie kończyn, ból nasila się i zaczyna promieniować do dolnej części pleców. Obrzęk wątroby rozwija się, narząd rośnie i zaczyna ściskać otaczające tkanki. Z powodu akumulacji w organizmie toksycznych produktów metabolicznych, tkanka mózgowa jest podrażniona, co prowadzi do obrzęku.

Zwłóknienie

W początkowej fazie powstawania sznurów kolagenowych u pacjenta wyraźne zmęczenie, niezdolność do wytrzymania dużego stresu psychicznego i fizycznego, ogólne pogorszenie stanu zdrowia. Następnie klinika postępuje.

Obniża się poziom odporności pacjenta, tworzą się pajączki na skórze i rozwija się niedokrwistość. Istnieją naruszenia procesów trawiennych.

Diagnoza jest dokonywana na podstawie USG, gastroskopii, danych coprogram. Badanie USG ujawnia obecność sznurów. Z gastroskopią widoczne stają się rozszerzone żyły przełyku. Te coprogramy wskazują na spadek jakości przetwarzania żywności i obecność niestrawionych pozostałości w masach kałowych.

Toksyczne zapalenie wątroby

Toksyczny hapatyt rozwija się nagle. Początek choroby charakteryzuje się wzrostem temperatury ciała do 38 ° C i wyższej, objawami zatrucia, silnym bólem w prawym nadbrzuszu. Ponadto pacjent cierpi na zaburzenia naczyniowe, pojawienie się krwotoków na skórze i zaburzeń krwawienia. Możliwe jest krwawienie z nosa, dziąseł, niezagojonych wad skóry.

W ciężkich przypadkach u pacjenta rozwija się żółtaczka. Cal nabiera lekkiego odcienia, kolor moczu przypomina ciemne piwo. Możliwy rozwój zjawiska toksycznej encefalopatii.

Tacy pacjenci nie są świadomi otaczającej rzeczywistości, nie są świadomi swoich działań, agresywni i nieodpowiedni. Instrukcje dotyczące pomocy wymagają miękkiego przymocowania pacjentów z toksyczną encefalopatią do łóżka.

Marskość wątroby

Pacjenci z marskością wątroby, którzy od dawna stosowali substancje hepatotoksyczne, zauważyli zwiększone zmęczenie i nerwowość. Obiektywnie ujawniają obecność pajączków, rumienia dłoniowego. Twardówka jest żółtaczkowa, występuje żółtaczka, swędzenie skóry, okresowo występuje krwawienie z nosa.

Według ultradźwięków wątroba takich pacjentów jest powiększona i oznacza krawędź łuku żebrowego o 1-2 centymetry. Zauważono również wzrost śledziony. Temperatura ciała może być prawidłowa lub podwyższona do wartości podgorączkowych. W niektórych przypadkach rozwój wątroby i śledziony nie rozwija się.

Pierwszy etap choroby jest bezobjawowy. Jednak rak postępuje szybko, więc po 3-4 tygodniach od wystąpienia choroby wątroba pacjenta zwiększa się, pojawiają się pierwsze objawy jego wystąpienia:

• gorycz w ustach;
• ból w prawym nadbrzuszu;
• żółtaczka;
• krwawienie;
• nerwowość;
• drżenie kończyn;
• pajączki na skórze;
• zaburzenia trawienia.

Wraz z rozwojem guza objawy również się nasilają. Wodobrzusze, niedrożność dróg żółciowych, oznaki upośledzenia dopływu krwi do wątroby łączą się z istniejącymi objawami. Pacjent jest wyczerpany, szybko traci wagę, odmawia jedzenia.

Porównując zdjęcia takich osób przed i po wystąpieniu choroby, zauważalne jest, jak bardzo straciły one na wadze w krótkim czasie. W obecności przerzutów objawy uszkodzenia innych narządów i układów łączą się z istniejącym obrazem klinicznym.

Uwaga: rak wątroby jest praktycznie nieuleczalną patologią, która w krótkim czasie prowadzi do śmierci pacjenta. Nowoczesne metody terapii cytostatycznej pozwalają nieco przedłużyć życie danej osobie, jednak próg pięcioletniego przeżycia osiąga nie więcej niż 60% takich pacjentów.

Zasady leczenia

Podstawą leczenia patologii jest zaprzestanie działania substancji toksycznej. Sam ten środek może poprawić rokowanie choroby.

Na przykład, zgodnie z danymi z drugiego tomu monografii „Choroby wewnętrzne” autorstwa autorstwa N.A. Mukhina, pięcioletnie przeżycie pacjentów z alkoholową marskością wątroby wynosi 30%, jeśli nadal piją alkohol, a 70%, jeśli odmawiają napojów alkoholowych.

Oprócz alkoholu należy przerwać przyjmowanie antybiotyków hepatotoksycznych, które obejmują:

Jeśli konieczna jest terapia antybakteryjna, pacjentom należy przepisać antybiotyki inne niż hepatotoksyczne, których metabolizm występuje bez zaangażowania wątroby:

Oprócz unikania stosowania toksyn wątrobowych, kwestia diety. W przypadku chorób wątroby zaleca się żywienie zwiększoną kalorycznością (do 3000 kcal / dzień).

Jednocześnie należy zwiększyć ilość białka i witamin w żywności, a tłuszcz należy obniżyć. Dopuszczalne jest stosowanie wysokobiałkowych mieszanek dojelitowych typu „Nutrison protison” lub „Nutrison energy”, jednak ich cena jest dość wysoka (około 800 rubli na 1 litr produktu).

Farmakoterapia zależy od rodzaju patologii. Główne schematy leczenia podano w poniższej tabeli: