Pierwotna marskość żółciowa

PAŃSTWOWA AKADEMIA MEDYCZNA OMSK

PRZEWODNICTWO: Terapia szpitalna z kursem endokrynologicznym

Głowa Wydział: MD, profesor Sovalkin V.I.

Wykładowca: PhD, Ass. Smirnova L.M.

Uzasadnienie diagnozy i leczenia pacjenta:

Gonczarow Siergiej Władimirowicz, 49 lat (23.11.1964 r.)

Pierwotna choroba: Pierwotna marskość żółciowa, etap rozwiniętego przebiegu klinicznego.

Powikłania głównej diagnozy:. Kardiomiopatia metaboliczna. CHF 1. FC 1

Współistniejąca patologia: Przewlekłe zapalenie pęcherzyka żółciowego, zaostrzenie. Przewlekłe zapalenie trzustki. Trzustka ciała torbieli. Przewlekłe zapalenie żołądka, nasilenie. Przewlekłe zapalenie dwunastnicy, zaostrzenie. Choroba uchyłkowa jelita grubego: wielokrotne uchyłki jelita grubego. Przewlekłe hemoroidy. Zwłóknienie pozapalne górnego płata prawego płuca. DN 0-1.

604 grupa, Wydział Medycyny Ogólnej.

Diagnostyka różnicowa i uzasadnienie diagnozy

W obrazie klinicznym choroby u tego pacjenta można wyróżnić następujące zespoły:

- Zespół cholestazy: świąd skóry o umiarkowanym nasileniu, nasilony do wieczora; Skóra jest żółtaczka; B / x badanie krwi od 21.02.2014 - AlAT 96 jednostek / l., ALP 547 jednostek / l.

- Zespół bólu brzucha: dolegliwości bólowe w brzuchu, głównie w prawym regionie biodrowym.

Główny zespół.

Ołów w tym konkretnym przypadku to zespół cholestazy, który występuje z niedrożnością pozawątrobowych dróg żółciowych, pierwotnym stwardniającym zapaleniem dróg żółciowych, przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby, autoimmunologicznym zapaleniem wątroby i pierwotną marskością żółciową. W związku z tym choroba pacjenta Goncharova S.V. powinien różnicować:

Pierwotne stwardniające zapalenie dróg żółciowych i niedrożność pozawątrobowych dróg żółciowych. Podczas wykonywania endoskopowej cholangiografii w 2005 roku. nie otrzymano danych do potwierdzenia diagnozy.

Przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby. Musi być potwierdzone laboratorium. Badania krwi pod kątem HbsAg i aHCV z dnia 21.02.2014: aHCV- ujemne. HbsAg - negatywny.

Autoimmunologiczne zapalenie wątroby. Diagnoza jest potwierdzona laboratorium. Wyniki badania z 2008 r. Dotyczącego markerów autoimmunologicznego zapalenia wątroby są negatywne.

Pierwotna marskość żółciowa.

Mówią na korzyść pierwotnej marskości żółciowej dane z badań laboratoryjnych i instrumentalnych: - B / x badanie krwi od 02.2.2014 - O. cholesterol - 7,06 mmol / l., AlAT 96 e / l., ALP 547 jednostek / l, GGT 263 jednostek / l. - W 2008 roku dodatni wynik uzyskano podczas badania antygenu M2

Po diagnostyce różnicowej choroby nadzorowanego pacjenta Goncharova S.V. ustawić następującą diagnozę kliniczną:

Pierwotna choroba: Pierwotna marskość żółciowa, etap rozwiniętego przebiegu klinicznego.

Powikłania głównej diagnozy:. Kardiomiopatia metaboliczna. CHF 1. FC 1

Współistniejąca patologia: Przewlekłe zapalenie pęcherzyka żółciowego, zaostrzenie. Przewlekłe zapalenie trzustki. Trzustka ciała torbieli. Przewlekłe zapalenie żołądka, nasilenie. Przewlekłe zapalenie dwunastnicy, zaostrzenie. Choroba uchyłkowa jelita grubego: wielokrotne uchyłki jelita grubego. Przewlekłe hemoroidy. Zwłóknienie pozapalne górnego płata prawego płuca. DN 0-1.

Uzasadnienie diagnozy

Diagnoza „Pierwotna marskość żółciowa»Potwierdź:

-dolegliwości: bóle w prawej hipochondrium z napromieniowaniem dolnej części pleców, nasilone po jedzeniu, świąd skóry, umiarkowana intensywność, nasilone przez wieczór, ogólne osłabienie, zmęczenie

-dane laboratoryjnych i instrumentalnych metod badań: -B / x badanie krwi od 02.2.2014 - O. cholesterol - 7,06 mmol / l., AlAT 96 e / l., ALP 547 jednostek / l, GGT 263 jednostek / l. - W 2008 roku dodatni wynik uzyskano podczas badania antygenu M2

Traktujemy wątrobę

Leczenie, objawy, leki

Historia pierwotnej marskości żółciowej

,,,., (120), (37,2 0).. 10 2., 2-3.

2015 (120).. (,) (). (10 2).,,.. - 2,5, 42, 63; -,; Iii..

.. -.. 18.... 15 : - Ի., 8, 30, 1, 28. 8 (, 2, 4).... 20 5, 2. 50.

..., 160, 60. = 23/2 ()... 36,2.... 4 ().., -.

2. -, 14 * 8,2 * 7, 12,0; 6,62,

3. - (14 * 8,2 * 7) (13,4-7,02).

5. -: (70,4 /), (89,1 /), (262 /).

6. () -,,, (462 /) (5,63 /),, (262 /).

Rp: Czapki. Omeprosoli 0,02

Rp: Czapki. Veroshperoni 0.1

Rp: Czapki. Urodesi 0,25

Rp: Dr. Pankriatini 25 ED

Rp: Sol. Sterofundini 500ml

Rp: Tab. Anaprilini 0,04

Rp: Sol. Furosimidi 100 ml

Matryca IU 22 X..1403

: 14,0 (N 15) 12,0 (N 12,5) 8,2 (N 10) 6,62 (N 5 - 6)

: 2,35 (N 3,0), 1,6 (N 2,0), 1,8 (N 3,5)

, 13,4 * 7,02 (N 12,0 * 5,5)

. 28,23 / (28,00 - 44,00)

76,60 / (65,00 - 85,00)

.. 32,40 [>] / (1,70 - 20,00)

SLA / LP IgG 4,60 / (0,00 - 20,00);

-2 87,80 [>] / (0,00 - 10,00);

LKM-1 IgG 5,70 / (0,00 - 20,00);

. / 3/3 - (4),, 0,3. 12..

.. 36,7.. 100,,,,.. 2-3... 130/80..., 17 /., 72./.....

.. 36,6.. 130/80..., 18 /., 79./..... 109.

: 87,7 / (0,0–31,0), 63,8 / (0,0–34,0), 255 / (5-39), 462 / (30–120). / 32,4 (1,7-20,0) / 13,7 (0,0-4,6), 6,91 / (0,0–5,3)

2. Czapki. Omeprosoli 0,02

Czapki. Veroshperoni 0.1 2 3 /.

4. Czapki. Ursodesi 0,25 1 3 /.

5. Dr. Pankriatini 25 ED 2 3 /.

6. Sol. Sterofundini 500ml 1 /.

7. - Tabl. Anaprilini 0,04 2

8. Sol. Furosimidi 100ml 1 /

.. 36,7.. 135/80..., 18 /., 74./..... 92

:.. Iii. : -2 87,8 / (0,0-10,00).

01.09.2015 11.09.2015 (-) -. : (, III.,), I. ) -,: (,,, (2015.,.,. () (.).,.... - 2.5, 42, 63,; -,: III.,.,.)). : (), - (), (), (), - (), (), ()....

4.: (. 0,4 1 + 1 + 0) (. 2 3) 2, 2.

6. 1 3 7 - 0,5 2 2 / 0,5 1 2 /,: 1 2 15 2 2/2.

8. - (.) 0,01 2 (55) (100/60).

9.: () 300 / + 40-80 /. - 100-150 /, 40-80 2-3.

10. (-) 1., 200, 3,, 10.

Czytaj więcej

Nawigacja rekordowa

Dodaj komentarz Anuluj odpowiedź

Znajdź nas

Adres
123 Główna ulica
Nowy Jork, NY 10001

Zegarki
Poniedziałek - piątek: 9: 00–17: 00
Sobota i niedziela: 11: 00–15: 00

O stronie

Może być świetne miejsce, aby przedstawić się, swoją stronę lub wyrazić wdzięczność.

Pierwotna marskość żółciowa

O artykule

Cytat: Kaplan MM, Gershvin M.E. Pierwotna marskość żółciowa // rak piersi. 2007. №23. P. 1747

Pierwotna żółciowa marskość wątroby (PBC) jest powoli postępującą autoimmunologiczną chorobą wątroby, która występuje głównie u kobiet. Najczęściej marskość żółciowa rozwija się w wieku od 40 do 50 lat i bardzo rzadko u osób poniżej 25 lat. Badanie histologiczne pokazuje zmiany zapalne w drogach wrotnych i autoimmunologiczne zniszczenie wewnątrzwątrobowych przewodów żółciowych. Prowadzi to do upośledzenia przepływu żółci i opóźnienia substancji toksycznych w wątrobie, co powoduje zmniejszenie czynności wątroby, zwłóknienia, marskości i niewydolności wątroby.

Pierwotna żółciowa marskość wątroby (PBC) jest powoli postępującą autoimmunologiczną chorobą wątroby, która występuje głównie u kobiet. Najczęściej marskość żółciowa rozwija się w wieku od 40 do 50 lat i bardzo rzadko u osób poniżej 25 lat. Badanie histologiczne pokazuje zmiany zapalne w drogach wrotnych i autoimmunologiczne zniszczenie wewnątrzwątrobowych przewodów żółciowych. Prowadzi to do upośledzenia przepływu żółci i opóźnienia substancji toksycznych w wątrobie, co powoduje zmniejszenie czynności wątroby, zwłóknienia, marskości i niewydolności wątroby.
W pierwotnej marskości żółciowej pojawiają się przeciwciała przeciw mitochondriom (u 90–95% pacjentów), często na długo przed pierwszymi objawami klinicznymi choroby. Niewyjaśnioną cechą pierwotnej marskości żółciowej, podobnie jak wielu innych chorób autoimmunologicznych, jest to, że pomimo obecności mitochondriów we wszystkich komórkach ciała, proces patologiczny ogranicza się do wątroby. Antygeny mitochondrialne, na które wytwarzane są przeciwciała w pierwotnej marskości żółciowej, są dobrze znane [1].
Obraz kliniczny
Pierwotna marskość żółciowa jest obecnie diagnozowana na znacznie wcześniejszych etapach niż w poprzednich latach (50–60% pacjentów nie ma objawów klinicznych w momencie rozpoznania) [3,4]. Słabość i świąd są najczęstszymi wczesnymi dolegliwościami [5], występującymi odpowiednio u 21% i 19% pacjentów [6,7]. Niewielkie objawy rozwijają się u większości pacjentów w ciągu 2–4 lat od początku choroby, podczas gdy około jedna trzecia pacjentów nie ma objawów klinicznych przez wiele lat [4,6]. Osłabienie obserwuje się u 78% pacjentów i jest ważną przyczyną niepełnosprawności [8,9]. Intensywność słabości nie zależy od stopnia zmian w wątrobie, a obecnie nie ma skutecznych metod leczenia. Pojawienie się świądu (w 20–70% przypadków) [10] z reguły wyprzedza żółtaczkę o miesiące lub lata. Swędzenie może być zlokalizowane lub ogólne. Zwykle jest bardziej wyraźny w nocy i często wzrasta w kontakcie z wełną i innymi tkankami, a także w cieple. Przyczyny świądu są nieznane, ale endogenne opioidy mogą odgrywać ważną rolę w jego rozwoju. Nasilenie prawego hipochondrium występuje u około 10% pacjentów [11].
Również pacjenci z pierwotną marskością żółciową często doświadczają hiperlipidemii, niedoczynności tarczycy, osteopenii i chorób autoimmunologicznych, w tym zespołu Sjogrena i twardziny [12]. Nadciśnienie wrotne zwykle rozwija się w późnych stadiach choroby, złym wchłanianiu, niedoborach witamin rozpuszczalnych w tłuszczach i krwawieniu tylko w ciężkich postaciach. W rzadkich przypadkach pacjenci przychodzą z wodobrzuszem, encefalopatią wątrobową lub krwawieniem z żył rozszerzonych przełyku [13]. Częstość występowania raka wątroby jest zwiększona u pacjentów z długotrwałą pierwotną marskością żółciową [14]. Inne choroby związane z pierwotną marskością żółciową to śródmiąższowe zapalenie płuc, celiakia, sarkoidoza, kwasica kanalikowa nerek, niedokrwistość hemolityczna i autoimmunologiczna małopłytkowość.
Ogólne badanie pacjentów bez objawów z reguły nie ujawnia cech, jednak w miarę postępu choroby może pojawić się pigmentacja skóry, znamiona i drapanie. Ksantelazę odnotowuje się u 5–10% pacjentów, a hepatomegalię u 70%. Wczesna splenomegalia jest rzadko obserwowana, ale może rozwinąć się wraz z postępem choroby. Żółtaczka jest również późną manifestacją. W zaawansowanych stadiach może wystąpić zanik mięśni skroniowych i proksymalnych kończyn, wodobrzusza i obrzęku.
W diagnostyce pierwotnej marskości żółciowej obecnie istnieją trzy kryteria: obecność przeciwciał antymitochondrialnych w surowicy krwi, wzrost poziomu enzymów wątrobowych (zwłaszcza fosfatazy alkalicznej) przez ponad 6 miesięcy oraz charakterystyczne zmiany histologiczne w tkance wątroby. W przypadku domniemanej diagnozy konieczne są dwie z trzech wymienionych zmian, w ostatecznej, wszystkie trzy. Niektórzy eksperci uważają, że wykonanie biopsji wątroby nie jest konieczne. Jednocześnie biopsje te pozwalają nam określić etap procesu, a także dają możliwość oceny skuteczności leczenia w czasie. Przeciwciała przeciw mitochondriom są nieobecne u 5–10% pacjentów, ale poza tym nie mają różnic w stosunku do klasycznej postaci choroby.
Przejawy morfologiczne
Pierwotna marskość żółciowa jest podzielona na cztery stadia histologiczne. Należy zauważyć, że nawet według pojedynczej biopsji pacjent może mieć objawy wszystkich czterech etapów w tym samym czasie. Jednocześnie diagnoza jest ustalana na najcięższych z obecnych etapów. Charakterystyczne dla pierwotnej marskości żółciowej jest asymetryczne zniszczenie dróg żółciowych w obszarze triad portalowych (ryc. 1). W pierwszym etapie zapalenie jest ograniczone do obszaru triady wrotnej, w drugim zmniejsza się liczba normalnych przewodów żółciowych, a proces zapalny rozciąga się poza trójdźwięki portalowe do otaczającego miąższu. Na trzecim etapie pojawiają się przegrody włókniste, łączące trójdźwięki portalowe, aw czwartym typowy obraz histologiczny marskości z miejscami regeneracji.
Przebieg kliniczny i rokowanie
Obecnie pacjenci są znacznie bardziej prawdopodobni niż przed, w momencie diagnozy nie ma objawów klinicznych [15]. W wyniku wcześniejszego rozpoczęcia leczenia rokowanie jest lepsze. Dane dotyczące przeżycia wskazujące na bardzo złe rokowanie uzyskano w badaniach przeprowadzonych kilkadziesiąt lat temu, gdy nie było skutecznych metod leczenia. Obecnie większość pacjentów z pierwotną marskością żółciową jest leczonych ursodiolem [16,17], stosowane są również inne leki [18–20]. Nie mniej niż 25–30% pacjentów z pierwotną marskością żółciową ma wysoką skuteczność ursodiolu [21], charakteryzującą się normalizacją parametrów biochemicznych i poprawą obrazu morfologicznego wątroby. Co najmniej 20% pacjentów otrzymujących ursodiol nie ma histologicznych objawów progresji choroby w ciągu 4 lat, aw niektórych nawet 10 lub więcej lat [22]. W niedawnym badaniu obejmującym 262 pacjentów z pierwotną marskością żółciową, którzy otrzymywali ursodiol średnio przez 8 lat, przeżycie pacjentów w stadiach 1 i 2 choroby nie różniło się od przeżycia w populacji ogólnej [23].
Jednak nie wszyscy pacjenci z pierwotną marskością żółciową są wykrywani we wczesnych stadiach choroby, a zatem skuteczność leczenia jest zmniejszona [24]. Na przykład w wyżej wspomnianym badaniu pacjenci z 3. i 4. stadium choroby mieli znacząco zwiększone (do 2,2) w stosunku do ogólnego ryzyka względnego ryzyka zgonu lub przeszczepu wątroby, pomimo leczenia ursodiolem [23]. W badaniu obejmującym 770 pacjentów z północnej Anglii, u których w latach 1987–1994 rozpoznano pierwotną marskość żółciową, średnia długość życia lub czas do przeszczepienia wątroby wynosił zaledwie 9,3 lat [6], nie przekraczając liczby obliczonej dla pacjenci, którzy nie otrzymali leczenia [25]. Nie było różnic w oczekiwanej długości życia między pacjentami z objawami klinicznymi choroby i bez objawów klinicznych w momencie diagnozy (nie jest to zgodne z wynikami innych badań, w których pacjenci bez objawów mieli znacznie dłuższą oczekiwaną długość życia) [3.28]. Czynnikami zmniejszającymi przeżycie były żółtaczka, nieodwracalna utrata dróg żółciowych, marskość wątroby i obecność innych chorób autoimmunologicznych. W dwóch badaniach średni czas do progresji choroby z etapu 1 lub etapu 2 do marskości wątroby u pacjentów, którzy nie otrzymywali leczenia farmakologicznego, wynosił od czterech do sześciu lat [22,29]. U pacjentów z marskością wątroby stężenie bilirubiny w surowicy osiągnęło 5 mg / dl (35,5 µmol / L) w ciągu około 5 lat. Ani obecność, ani miano przeciwciał antymitochondrialnych nie były związane z postępem choroby, przeżyciem pacjenta i skutecznością leczenia [30].
Etiologia
Czynniki epidemiologiczne i genetyczne
Pierwotna marskość żółciowa występuje najczęściej w północnej Europie. Jego częstotliwość różni się znacznie w różnych regionach, od 40 do 400 na milion [31–33]. Pierwotna marskość żółciowa występuje znacznie częściej u najbliższej rodziny niż w populacji ogólnej. Dostępne dane wskazują, że 1–6% pacjentów ma co najmniej jednego członka rodziny cierpiącego na tę chorobę (najczęściej taki związek występuje u par matki - córki i siostry - siostry) [34]. U bliźniąt monozygotycznych zgodność w stosunku do pierwotnej marskości żółciowej wynosi 63% [35]. Jednocześnie, w przeciwieństwie do większości innych chorób autoimmunologicznych, pierwotna marskość żółciowa nie jest związana z żadnym allelem głównego kompleksu zgodności tkankowej [36]. Ponadto, z wyjątkiem zwiększonej częstości polimorfizmu genu receptora dla witaminy D, nie wykryto innych czynników genetycznych związanych ze zwiększoną częstością pierwotnej marskości żółciowej [37,38]. Stosunek kobiet do mężczyzn wśród pacjentów wynosi 10: 1. W przeciwieństwie do twardziny pierwotna marskość żółciowa nie jest związana z zaburzeniami rozwoju płodu [39], ale ostatnie dane wskazują, że częstość występowania kobiet wśród chorych wynika ze zwiększonej częstotliwości monosomii chromosomu X w komórkach limfoidalnych [40].
Czynniki środowiskowe
Mimikra molekularna jest, jak wierzy większość badaczy, możliwym mechanizmem rozwoju procesu autoimmunologicznego u pacjentów z pierwotną marskością żółciową [41]. Bakterie, wirusy i substancje chemiczne mogą być potencjalnymi czynnikami sprawczymi. Największe zainteresowanie ogranicza się do bakterii, zwłaszcza Escherichia coli, ze względu na obecność danych dotyczących zwiększonej częstości zakażeń dróg moczowych u pacjentów z pierwotną marskością żółciową i niezmiennością autoantygenów mitochondrialnych. Przeciwciała przeciwko kompleksowi dehydrogenazy pirogronianowej człowieka reagują z analogicznym kompleksem enzymu E. coli.
Badaliśmy bakterie Gram-ujemne Novosphingobium aromaticivorans [42]. Ta bakteria zwróciła naszą uwagę z kilku powodów: jest szeroko rozpowszechniona w środowisku; ma cztery cząsteczki lipoilu, które są niezwykle podobne do ludzkich lipidowanych autoantygenów; można wykryć za pomocą reakcji łańcuchowej polimerazy u około 20% ludzi; zdolne do metabolizowania estrogenów do aktywnego estradiolu. U pacjentów z pierwotną marskością wątroby żółciowej miana przeciwciał wobec cząsteczek lipoilu N. aromaticivoransrans są około 1000 razy wyższe niż miana cząsteczek lipoilu E. coli; Takie przeciwciała można wykryć zarówno u pacjentów bez objawów, jak iu pacjentów we wczesnych stadiach choroby. Zakłada się również rolę innych bakterii, w tym bakterii Lactobacillus i chlamydii, które mają pewne podobieństwa strukturalne do autoantygenów, jednak ich częstotliwość i miana przeciwciał są znacznie niższe niż w przypadku E. coli i N. aromaticivorans. Doniesiono również, że pierwotna marskość żółciowa powoduje wirusa z rodziny retrowirusów, podobnego do wirusa mysiego, który powoduje nowotwory piersi [43], ale dane te nie zostały potwierdzone [44].
Inną możliwą przyczyną jest narażenie na działanie substancji chemicznych ze środowiska. Ostatnio wykazano, że substancje chemiczne podobne do kompleksu dehydrogenazy pirogronianowej wiążą przeciwciała izolowane z surowicy krwi pacjentów z pierwotną marskością żółciową marskości wątroby, a powinowactwo autoprzeciwciał do tych substancji jest często wyższe niż antygenów mitochondrialnych [45]. Wiele z tych substancji to fluorowcowane węglowodany, szeroko rozpowszechnione w przyrodzie, a także zawarte w pestycydach i detergentach. Jedna z tych substancji, ester bromoheksanonianu, w połączeniu z albuminą krwi bydlęcej, powoduje pojawienie się wysokich mian przeciwciał antymitochondrialnych, które mają cechy ilościowe i jakościowe podobne do przeciwciał antymitochondrialnych u ludzi. Jednocześnie, obserwowane przez 18 miesięcy, uszkodzenie wątroby u zwierząt nie rozwinęło się [46,47]. Obecnie nie ustalono, czy taka immunizacja chemiczna jest ważna w rozwoju pierwotnej marskości żółciowej.
Odpowiedź autoimmunologiczna
Przeciwciała przeciw mitochondriom
Antygeny dla przeciwciał antymitochondrialnych należą do rodziny kompleksów oksygenazy dla 2 - oksookwasów, w tym jednostki E2 kompleksu dehydrogenazy pirogronianowej, kompleksu dehydrogenazy dla 2 - oksookwasów z rozgałęzionym łańcuchem, kompleksu dehydrogenazy dla ketoglutaranu i kompleksu dehydrogenazy dihydrolipamidowej monohydrodiaminy dihydrogenazy dla dehydrogenazy kwasu hididozydowego; Istnieją znaczne podobieństwa między tymi czterema autoantygenami, ponadto wszystkie one uczestniczą w fosforylacji oksydacyjnej i zawierają kwas liponowy. W większości przypadków przeciwciała reagują z kompleksem dehydrogenazy pirogronianowej E2 (MPC - E2). Wszystkie antygeny znajdują się w wewnętrznej macierzy mitochondrialnej i katalizują oksydacyjną dekarboksylację ketokwasów (rys. 2). Enzymy z grupy E2 mają wspólną strukturę. Peryferyjna część tych enzymów jest odpowiedzialna za wiązanie składników E1 i E3 ze sobą, podczas gdy C-koniec, w którym znajduje się aktywne centrum, prowadzi aktywność acylotransferazy.
Ogólnie MPC - E2 to duża wielowymiarowa struktura składająca się z około 60 elementów połączonych ze sobą. Jego rozmiar przekracza rozmiar rybosomu i potrzebuje kwasu liponowego do metabolizmu pirogronianu. Pierwotna marskość żółciowa jest jedyną chorobą, w której wykryto komórki T i B, które reagują z MAC-E2. W kilku badaniach z użyciem oligopeptydów i rekombinowanych białek wykazano, że główny epitop, z którym wiążą się przeciwciała anty-mitochondrialne, znajduje się w regionie grup lipoilowych. Ponadto, w przypadku stosowania rekombinowanych autoantygenów do celów diagnostycznych, wykrycie przeciwciał przeciw mitochondriom prawie jednoznacznie pozwala na ustalenie rozpoznania pierwotnej marskości żółciowej lub przynajmniej wskazuje, że osoba ma znacznie zwiększone ryzyko rozwoju pierwotnej marskości żółciowej w ciągu najbliższych 5–10 lat [48 ]. Chociaż przeciwciała antymitochondrialne są dominującą formą autoprzeciwciał w pierwotnej marskości żółciowej, prawie wszyscy pacjenci mają podwyższony poziom immunoglobulin M.
Chociaż mechanizm niszczenia dróg żółciowych nadal pozostaje niejasny, specyficzność zmian patologicznych w drogach żółciowych, obecność nacieku limfocytów w obszarze przewodu wrotnego oraz obecność głównych złożonych antygenów zgodności tkankowej klasy II na nabłonku dróg żółciowych wskazują, że intensywny proces autoimmunologiczny jest kierowany do nabłonka dróg żółciowych. Istnieje wiele dowodów na to, że zniszczenie przewodów żółciowych jest głównie wykonywane przez autoreaktywne limfocyty T [49-51].
Antymitochondrialne limfocyty T
Limfocyty T naciekające wątrobę w pierwotnej marskości żółciowej są swoiste dla MPC - E2 [49.50]. Co więcej, częstość występowania prekursorów autoreaktywnych limfocytów T CD4 + w wątrobie i regionalnych węzłach chłonnych jest 100–150 razy większa niż w krwiobiegu [51]. Zawartość limfocytów T CD8 +, komórek NK i limfocytów B, które reagują z MPC - E2, jest również wyższa w wątrobie w porównaniu z krwią. Szczegółowe badanie cząsteczki MPC-E2 wykazało, że aminokwasy od 163 do 176 są epitopem dla limfocytów T. Miejsce to znajduje się w obszarze elementów lipoilowych i w tym samym miejscu, w którym autoprzeciwciała są związane z cząsteczką MPC - E2. Autoreaktywne limfocyty T mają receptory CD4, CD45RO, jak również receptory limfocytów T z grupy a / b i oddziałują z HLA - DR53. Bardziej szczegółowe badania wykazały, że aminokwasy E, D i K w pozycjach 170, 172 i 173 są niezbędne, aby autoimmunologiczne limfocyty T wiązały się z cząsteczkami MPC-E2. Szczególnie interesujący jest aminokwas K (lizyna), ponieważ wiąże kwas liponowy.
Kwas liponowy ma wiązanie dwusiarczkowe, które można łatwo zniszczyć, znajduje się na powierzchni cząsteczki. Autoreaktywne limfocyty T krwi obwodowej, które reagują z jednym epitopem, są wykrywane tylko u pacjentów we wczesnych stadiach choroby, co wskazuje, że wraz z postępem choroby wzrasta liczba autoantygenów [51]. Zastosowanie tetramerów głównego kompleksu zgodności tkankowej klasy I wykazało, że limfocyty T CD8 + swoiste dla MAC-E2 są 10–15 razy częstsze w wątrobie w porównaniu z krwią. Dokładne badanie epitopu dla HLA-A * 0201 wykazało wiązanie z aminokwasami MPC - E2 od 165 do 174, to znaczy do tego samego miejsca, z którym wiążą się autoprzeciwciała i limfocyty T. Dane te ponownie wskazują na pierwiastki lipoilowe i kwas liponowy jako najważniejsze miejsca wiązania.
Komórki przewodu żółciowego i apoptoza
Głównym paradoksem związanym z pierwotną marskością żółciową jest to, że białka mitochondrialne są obecne we wszystkich komórkach, które mają jądra, podczas gdy proces autoimmunologiczny dotyczy tylko nabłonka dróg żółciowych. W związku z tym ważne są różnice w metabolizmie MPC - E2 podczas apoptozy w komórkach przewodu żółciowego iw komórkach kontrolnych. Trzy ostatnie odkrycia dotyczące tych różnic są szczególnie ważne dla zrozumienia pierwotnej marskości żółciowej. Jednym z tych faktów jest fakt, że stan komórki, a mianowicie, czy region lizyna - lipoyl białka E2 jest zmieniony przez glutation podczas apoptozy, określa możliwość pojawienia się autoprzeciwciał dla MPC - E2 [52]. Kolejnym faktem jest to, że w komórkach nabłonkowych metabolizm MPC - E2 różni się od metabolizmu w innych komórkach ciała - podczas apoptozy glutation nie wiąże się z regionem lizyna - lipoyl. Wreszcie, specyficzne modyfikacje wewnętrznego regionu lizyna - lipoyl MPC - E2 pod wpływem ksenobiotyków doprowadziły do ​​pojawienia się reaktywności immunologicznej na surowicy pacjentów, co po raz kolejny podkreśla znaczenie stanu regionu lizyna - lipoyl [47, 52–54]. Dane te pokazują, że komórki przewodu żółciowego nie są tylko „ofiarami” procesu autoimmunologicznego. Przeciwnie, oni sami wywołują proces autoimmunologiczny w wyniku cech metabolizmu MPC - E2. Należy również zauważyć, że komórki przewodu żółciowego syntetyzują receptor poliimmunoglobuliny, co może być kolejnym mechanizmem rozwoju procesu autoimmunologicznego.
Przeciwciała przeciwjądrowe
Autoprzeciwciała na antygeny jądra są wykrywane u około 50% pacjentów z pierwotną marskością żółciową i często również u pacjentów, którzy nie mają przeciwciał antymitochondrialnych. Najczęściej przeciwciała tworzą pierścień wokół jądra, jak również wiele plam utworzonych przez autoprzeciwciała przeciwko GP210 i nukleoporynę 62 w regionie nukleoporów, jak również dla białka jądrowego sp100. Takie rozmieszczenie przeciwciał jest niezwykle specyficzne dla tej choroby [55].
Leczenie objawów i powikłań
Świąd
Tabela 1 przedstawia leki stosowane w leczeniu świądu u pacjentów z pierwotną marskością żółciową [5,56,57].
Osteoporoza
Osteoporoza rozwija się u około jednej trzeciej pacjentów [38,58]. Jednak ciężkie formy, często prowadzące do złamań kości, są obecnie rzadko spotykane [59,60]. Obecnie nie ma metod leczenia zmian kostnych w pierwotnej marskości żółciowej, z wyjątkiem przeszczepu wątroby. Osteopenia może się pogorszyć w ciągu pierwszych sześciu miesięcy po przeszczepie, jednak gęstość mineralna kości powraca do wartości wyjściowych po 12 miesiącach i dalej się poprawia. Alendronian może zwiększać gęstość mineralną kości, ale nie ma dowodów na jego długoterminową skuteczność [61]. Estrogenowa terapia zastępcza może zmniejszyć nasilenie osteoporozy u kobiet po menopauzie [62].
Hiperlipidemia
Stężenie lipidów we krwi może być znacznie zwiększone u pacjentów z pierwotną marskością żółciową [63], ale ryzyko zgonu z powodu miażdżycy nie zwiększa się [63]. W większości przypadków stosowanie leków obniżających poziom cholesterolu nie jest konieczne, jednak z naszego doświadczenia wynika, że ​​statyny i ezetimib są całkowicie bezpieczne.
Nadciśnienie wrotne
W przeciwieństwie do pacjentów z innymi chorobami wątroby, u których krwawienie z rozszerzonych żył przełyku zwykle rozwija się w późnych stadiach, u pacjentów z pierwotną marskością żółciową, powikłanie to często występuje we wczesnych stadiach, przed rozwojem żółtaczki lub samej marskości [64]. W chwili obecnej podwiązanie endoskopowe i wewnątrzwątrobowe manewrowanie przezskórne z stentowaniem zastąpiły dystalne przetokowanie śledziony i zostały wdrożone z nieskutecznością tego ostatniego [65]. Pacjenci mogą żyć przez wiele lat po krwawieniu bez transplantacji wątroby [64,65].
Leczenie choroby podstawowej
Kwas ursodeoksycholowy
Kwas ursodeoksycholowy (ursodiol), będący epimerem kwasu chenodeoksycholowego, stanowi 2% ludzkich kwasów żółciowych i wykazuje działanie żółciopędne. Ursodiol w dawce od 12 do 15 mg na kg masy ciała jest jedynym lekiem zatwierdzonym przez Food and Drug Administration do leczenia pierwotnej marskości żółciowej (Tabela 2). Zmniejsza poziom bilirubiny, fosfatazy alkalicznej, aminotransferazy alaninowej, aminotransferazy asparaginianowej, cholesterolu i immunoglobuliny M w surowicy krwi [26,66]. Według pracy, w której połączono wyniki trzech kontrolowanych badań, obejmujących łącznie 548 pacjentów [26], ursodiol znacząco zmniejszył prawdopodobieństwo przeszczepienia wątroby lub śmierci w ciągu czterech lat [27]. Ursodiol jest bezpieczny i ma niewielką ilość skutków ubocznych. U niektórych pacjentów obserwuje się przyrost masy ciała, wypadanie włosów, aw rzadkich przypadkach biegunkę i wzdęcia. Ursodiol jest nadal skuteczny w leczeniu przez 10 lat [67]. Spowalnia postęp zwłóknienia wątroby we wczesnej pierwotnej marskości żółciowej [16,29] i rozwój żylaków przełyku (68), ale jest nieskuteczny w późniejszych stadiach choroby.
Ursodiol spowalnia tempo postępu choroby u większości pacjentów i jest wysoce skuteczny u 25–30% pacjentów [21]. Przewidywana długość życia pacjentów leczonych ursodiolem była podobna do oczekiwanej w podobnej grupie wiekowej zdrowych osób, gdy obserwowano ją przez 20 lat [71]. Jednak choroba często postępowała, co wymagało powołania dodatkowych leków.
Kolchicyna i metotreksat
Leki te są stosowane przez długi czas w leczeniu pierwotnej marskości żółciowej, chociaż ich rola nie jest do końca jasna. Kolchicyna obniża poziom fosfatazy alkalicznej w surowicy, aminotransferazy alaninowej i aminotransferazy asparaginianowej w kilku prospektywnych badaniach podwójnie ślepej próby [72–74], ale jest mniej skuteczna niż ursodiol [73]. Kolchicyna zmniejsza intensywność świądu, według dwóch badań, i poprawia histologiczny obraz wątroby, zgodnie z trzecim [73–75], ale jednocześnie kolchicyna nie była skuteczna w innej pracy [76]. Niedawna metaanaliza wykazała, że ​​kolchicyna zmniejsza częstość występowania ciężkich powikłań, marskości wątroby i wydłuża czas do przeszczepienia wątroby [77].
W małych dawkach, stosowanych w leczeniu pierwotnej marskości żółciowej (0,25 mg na kg na tydzień doustnie), metotreksat może mieć raczej działanie immunomodulujące niż antymetaboliczne [78]. Według niektórych badań metotreksat poprawia parametry biochemiczne i obraz histologiczny wątroby w połączeniu z ursodiolem u pacjentów z nieskutecznością tego ostatniego. Zastosowanie metotreksatu doprowadziło do utrzymującej się remisji u niektórych pacjentów z pierwotną marskością żółciową o charakterze preirrotycznym [19,20]. Jednocześnie w innych badaniach stosowanie metotreksatu w monoterapii, a także w połączeniu z ursodiolem, nie było skuteczne [79–81]. Ponadto, zgodnie z 10-letnim badaniem opublikowanym w 2004 r., Wskaźnik przeżycia pacjentów otrzymujących metotreksat i ursodiol był taki sam jak wśród pacjentów otrzymujących kolchicynę i ursodiol [75] i był zgodny z prognozą opartą na modelu Mayo [25]. U jednej trzeciej pacjentów po 10 latach leczenia liczba objawów pierwotnej marskości żółciowej była niewielka. U żadnego z pacjentów, którzy byli w stadium przed marskością wątroby przed rozpoczęciem leczenia, rozwinęła się marskość wątroby [75]. Metotreksat może powodować śródmiąższowe zapalenie płuc, podobne do tego u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów.
Inne leki
Budezonid poprawia parametry biochemiczne i zmniejsza nasilenie zmian morfologicznych podczas stosowania w połączeniu z ursodiolem, ale może nasilać osteopenię [82-84]. Prednizolon jest nieskuteczny i zwiększa częstość występowania osteoporozy [85]. Sylimaryna, aktywny składnik ostropestu morskiego, jest nieskuteczna [86]. Besafibrat (pochodna fibratu stosowana w leczeniu hipercholesterolemii) poprawia wskaźniki biochemiczne [87], a tamoksyfen obniża poziom fosfatazy alkalicznej u dwóch kobiet, które przyjmowały go po leczeniu chirurgicznym raka piersi [88]. Sulindak poprawił parametry biochemiczne w połączeniu z ursodiolem [89]. Inne leki, które według badań są albo nieskuteczne, albo toksyczne, to chlorambucyl [90], penicylamina [91], azatiopryna [92], cyklosporyna [93], malotylan [94], talidomid [95] i mykofenolan mofetylu [96].
Przeszczep wątroby
Przeszczep wątroby znacząco wydłuża życie pacjentów z marskością żółciową i jest jedynym skutecznym leczeniem u pacjentów z niewydolnością wątroby [97]. Przeżycie wynosi 92 i 85% w ciągu roku i odpowiednio 5 lat. Większość pacjentów nie wykazuje objawów uszkodzenia wątroby po operacji, ale pozostają przeciwciała przeciw mitochondriom. Pierwotna marskość żółciowa powraca w ciągu 3 lat u 15% pacjentów iw ciągu 10 lat u 30% [98].
Dyskusja na temat leczenia
Optymalne leczenie pierwotnej marskości żółciowej nie zostało jeszcze określone. Dla każdego pacjenta podejście musi być indywidualne. Leczenie rozpoczyna się od ursodiolu. Kolchicynę dodaje się, jeśli skuteczność leczenia ursodiolem przez rok jest niewystarczająca. Jeśli połączenie ursodiolu i kolchicyny nie jest wystarczająco skuteczne w leczeniu przez rok, dodaj metotreksat. Leczenie uważa się za skuteczne w zniknięciu świądu, zmniejszając poziom fosfatazy alkalicznej do wartości przekraczających normę o nie więcej niż 50%, jak również poprawiając wzór histologiczny zgodnie z biopsją wątroby. Metotreksat jest przerywany, jeśli nie ma wpływu w ciągu roku. Najbardziej prawdopodobny pozytywny wpływ podawania kolchicyny i metotreksatu u pacjentów ze wzrostem poziomu fosfatazy alkalicznej o pięć lub więcej razy w porównaniu z normą i intensywnym zapaleniem wrotnym i okołowierzchołkowym.
Przyszłe kierunki badań
Brak zwierzęcego modelu pierwotnej marskości żółciowej stanowi przeszkodę w badaniu tej choroby. Badania na ludziach miały na celu wyjaśnienie faktu, że przeciwciała na szeroko rozpowszechnione antygeny mitochondrialne wpływają tylko na nabłonek dróg żółciowych. Badania wykazały, że modyfikacja potranslacyjna MPC-E2 prowadzi do upośledzenia percepcji tego białka przez układ odpornościowy. Możliwe jest na przykład, że naruszenie metabolizmu lizyny-liponianu w tych antygenach mitochondrialnych jest najważniejszym mechanizmem prowadzącym do rozwoju reakcji autoimmunologicznej. Jest również prawdopodobne, że reakcja ta dalej obejmuje nabłonek dróg żółciowych ze względu na unikalne właściwości biochemiczne przewodów żółciowych, w tym obecność receptora poliimmunoglobuliny na komórkach nabłonkowych i cechy ich apoptozy.

Streszczenie przygotowane przez V.V. Iremashvili na podstawie artykułów Kaplana M.M., Gershwin M.E. Pierwotna marskość żółciowa, New England Journal of Medicine 2005;
Nie 353: str. 1261–1273.

Literatura
1. Gershwin ME, Mackay IR, Sturgess A, Coppel RL. Identyfikacja i swoistość cDNA kodującego antygen mitochondrialny 70 kd rozpoznawany w marskości żółciowej. J Immunol 1987; 138: 3525–31.
2. Kaplan MM. Pierwotna marskość żółciowa. N Engl J Med 1996; 335: 1570–80.
3. Pares A, Rodes J. Historia naturalna pierwotnej marskości żółciowej. Clin Liver Dis 2003; 7: 779–94.
4. Książę MI, Chetwynd A, Craig WL, Metcalf JV, James OF. Bezobjawowa pierwotna marskość żółciowa: cechy kliniczne, rokowanie i progresja objawów w dużej populacji w populacji. Gut 2004; 53: 865–70. [Erratum, Gut 2004; 53: 1216.]
5. Bergasa NV. Świąd i zmęczenie w pierwotnej marskości żółciowej. Clin Liver Dis 2003; 7: 879–900.
6. Prince M, Chetwynd A, Newman W, Metcalf JV, James OFW. Przeżycie i progresja objawów u dużych pacjentów geograficznie z pierwotną marskością żółciową: obserwacja do 28 lat. Gastroenterology 2002; 123: 1044–51.
7. Milkiewicz P, Heathcote EJ. Zmęczenie w przewlekłej cholestazie. Gut 2004; 53: 475–7.
8. Forton DM, Patel N, Prince M, et al. Związek współczynników przenoszenia magnetyzacji globus pallidus i poziomów ciśnienia krwi. Gut 2004; 53: 587–92.
9. Poupon RE, Chretien Y, Chazouilleres O, Poupon R, Chwalow J. Hepatology 2004; 40: 489–94.
10. Talwalkar JA, Souto E, Jorgensen RA, Lindor KD. Historia naturalna świądu w pierwotnej marskości żółciowej. Clin Gastroenterol Hepatol 2003; 1: 297–302.
11. Laurin JM, DeSotel CK, Jorgensen RA, Dickson ER, Lindor KD. Marskość żółciowa związana z pierwotną marskością żółciową. Am J Gastroenterol 1994; 89: 1840–3.
12. Wat FE, James OF, Jones DE. Wzory autoimmunizacji u pacjentów z pierwotną marskością żółciową i ich rodzin: badanie kohortowe oparte na populacji. QJM 2004; 97: 397–406.
13. Nakanuma Y. Czy żylaki przełykowo-żołądkowe pierwotnej marskości żółciowej? J Gastroenterol 2003; 38: 1110–2.
14. Nijhawan PK, Thernau TM, Dickson ER, Boynton J, Lindor KD. Częstość występowania raka w pierwotnej marskości żółciowej: doświadczenie Mayo. Hepatology 1999; 29: 1396–8.
15. Książę MI, James OF. Epidemiologia pierwotnej marskości żółciowej. Clin Liver Dis 2003; 7: 795–819.
16. Poupon RE, Lindor KD, Pares A, Chazouilleres O, Poupon R, Heathcote EJ. Połączona analiza leczenia kwasu ursodeoksycholowego w pierwotnej marskości żółciowej. J Hepatol 2003; 39: 12–6.
17. Poupon R. Próby w pierwotnej marskości żółciowej: potrzeba właściwych leków we właściwym czasie. Hepatology 2004; 39: 900–2.
18. Lee YM, Kaplan MM. Skuteczność kolchicyny u pacjentów z pierwotną marskością żółciową jest słabo reagująca na ursodiol i metotreksat. Am J Gastroenterol 2003; 98: 205–8.
19. Kaplan MM, DeLellis RA, Wolfe HJ. Trwała biochemiczna i żółciowa marskość wątroby w odpowiedzi na leczenie. Ann Intern Med 1997; 126: 682–8.
20. Bonis PAL, Kaplan M. Metotreksat poprawił testy biochemiczne u pacjentów z pierwotną marskością żółciową, którzy nie reagują w pełni na ursodiol. Gastroenterology 1999; 117: 395–9.
21. Leuschner M, Dietrich CF, You T, et al. Charakterystyka pacjentów z pierwotną marskością żółciową odpowiadającą na długotrwałe leczenie kwasem ursodeoksycholowym. Gut 2000; 46: 121–6.
22. Locke GR III, Therneau TM, Ludwig J, Dickson ER, Lindor KD. Przebieg czasowy postępu histologicznego w pierwotnej marskości żółciowej. Hepatology 1996; 23: 52–6.
23. Corpechot C, Carrat F, Bahr A, Chretien Y, Poupon R - E, Poupon R. Marskość żółciowa. Gastroenterology 2005; 128: 297–303.
24. Degott C, Zafrani ES, Callard P, Balkau B, Poupon RE, Poupon R. Badanie histopatologiczne marskości żółciowej i leczenia kwasem ursodeoksycholowym w postępie histologicznym. Hepatologia 1999; 29: 1007–12.
25. Therneau TM, Grambsch PM. Modelowanie danych przetrwania: rozszerzenie modelu Coxa. Nowy Jork: Springer, 2000: 261–87.
26. Heathcote EJ, Cauch - Dudek K, Walker V i in. Kanadyjskie wieloośrodkowe randomizowane kontrolowane badanie podwójnie ślepej próby kwasu ursodeoksycholowego w pierwotnej marskości żółciowej. Hepatology 1994; 19: 1149–56.
27. Poupon RE, Lindor KD, Cauch - Dudek K, Dickson ER, Poupon R, Heathcote EJ. Połączona analiza randomizowanych kontrolowanych badań klinicznych kwasu ursodeoksycholowego w pierwotnej marskości żółciowej. Gastroenterology 1997; 113: 884–90.
28. Springer J, Cauch - Dudek K, O’Rourke K, Wanless I, Heathcote EJ. Bezobjawowa pierwotna marskość żółciowa: badanie historii naturalnej i rokowania. Am J Gastroenterol 1999; 94: 47–53.
29. Corpechot C, Carrat F, Bonnand AM, Poupon RE, Poupon R. Marskość żółciowa. Hepatology 2000; 32: 1196–9.
30. Van Norstrand MD, Malinchoc M, Lindor KD, et al. Ilościowy pomiar autoprzeciwciał dla rekombinowanych antygenów mitochondrialnych u pacjentów z pierwotną marskością żółciową: Hepatology 1997; 25: 6–11.
31. Parikh - Patel A, Złoty EB, Worman H, Krivy KE, Gershwin ME. Czynniki ryzyka pierwotnej marskości żółciowej w kohorcie pacjentów ze Stanów Zjednoczonych. Hepatologia 2001; 33: 16–21.
32. Howel D, Fischbacher CM, Bhopal RS, Gray J, Metcalf JV, James OF. Eksploracyjne, oparte na populacji badanie kliniczno-kontrolne pierwotnej marskości żółciowej. Hepatology 2000; 31: 1055–60.
33. Sood S, Gow PJ, Christie JM, Angus PW. Epidemiologia pierwotnej marskości żółciowej w Victorii, Australia: wysoka częstość występowania w populacji migrantów. Gastroenterologia 2004; 127: 470–5.
34. Bittencourt PL, Farias AQ, Abrantes - Lemos CP, et al. Pacjenci z pierwotną marskością żółciową. J Gastroenterol Hepatol 2004; 19: 873–8.
35. Selmi C, Mayo MJ, Bach N, i in. Pierwotna żółciowa marskość wątroby u bliźniąt monozygotycznych i dizygotycznych: genetyka, epigenetyka i środowisko. Gastroenterology 2004; 127: 485–92.
36. Invernizzi P, Battezzati PM, Crosignani A, et al. Specyficzne polimorfizmy HLA u pacjentów włoskich z pierwotną marskością żółciową. J Hepatol 2003; 38: 401–6.
37. Jones DE, Donaldson PT. Czynniki genetyczne w patogenezie pierwotnej marskości żółciowej. Clin Liver Dis 2003; 7: 841–64.
38. Springer JE, Cole DE, Rubin LA i in. Witamina D - genotyp receptorów marskości żółciowej. Gastroenterology 2000; 118: 145–51.
39. Tanaka A, Lindor K, Gish R i in. Sam mikrochimeryzm płodowy nie przyczynia się do indukcji pierwotnej marskości żółciowej. Hepatology 1999; 30: 833–8.
40. Invernizzi P, Miozzo M, Battezatti PM i in. Częstość monosomii X u kobiet z pierwotną marskością żółciową. Lancet 2004; 363: 533–5.
41. Selmi C, Gershwin EM. Bakterie i autoimmunizacja człowieka: przypadek pierwotnej marskości żółciowej. Curr Opin Rheumatol 2004; 16: 406–10.
42. Selmi C, Balkwill DL, Invernizzi P, et al. Pacjenci z pierwotną marskością żółciową reagują przeciwko wszechobecnej bakterii metabolizującej ksenobiotyki. Hepatology 2003; 38: 1250–7.
43. Xu L, Shen Z, Guo L, i in. Czy infekcja betawirusem marskości żółciowej? Proc Natl Acad Sci U S A 2003; 100: 8454–9.
44. Selmi C, Ross SA, Ansari A, i in. Brak światła świecącego lub retrowirusa w pierwotnej marskości żółciowej. Gastroenterology 2004; 127: 493-501.
45. Long SA, Quan C, Van de Water J, et al. Immunoreaktywność składnika organicznego E2 dehydrogenazy pirogronianowej: łączenie ksenobiotyków z pierwotną marskością żółciową. J Immunol 2001; 167: 2956–63.
46. ​​Leung PS, Quan C, Park O, et al. Immunizacja koniugatem albuminowej surowicy bydlęcej z ksenobiotykiem 6 - bromoheksanu indukuje przeciwciała antymitochondrialne. J Immunol 2003; 170: 5326–32.
47. Bruggraber SF, Leung PS, Amano K, et al. Autoreaktywność na liponian i sprzężoną marskość żółciową. Gastroenterology 2003; 125: 1705–13.
48. Gershwin ME, Ansari AA, Mackay IR, et al. Pierwotna marskość żółciowa: zaaranżowana odpowiedź immunologiczna przeciwko komórkom nabłonkowym. Immunol Rev 2000; 174: 210–25.
49. Kita H, Matsumura S, He X - S, et al. Specyficzne autoreaktywne cytotoksyczne limfocyty T w pierwotnej marskości żółciowej. J Clin Invest 2002; 109: 1231–40.
50. Kita H, Naidenko OV, Kronenberg M, et al. Analiza komórek NK naturalnych komórek w pierwotnej marskości żółciowej z użyciem ludzkiego tetrameru CD1d. Gastroenterology 2002; 123: 1031–43.
51. Shimoda S, Van de Water J, Ansari A i in. Identyfikacja motywu epitopu komórkowego w mitochondrialnych autoantygenach w pierwotnej marskości żółciowej. J Clin Invest 1998; 102: 1831–40.
52. Odin JA, Huebert RC, Casciola - Rosen L, LaRusso NF, Rosen A. Bcl - 2 - utlenianie dehydrogenazy pirogronianowej - E2, pierwotnego autoantygenu marskości żółciowej podczas apoptozy. J Clin Invest 2001; 108: 223–32.
53. Amano K, Leung PS, Xu Q, et al. Marskość żółciowa jest odwracalnym Xenobiotic ––––––––––––––––––––––––––– J Immunol 2004; 172: 6444-52.
54. Matsumura S, Kita H, He XS, et al. Kompleksowe mapowanie epitopów limfocytów T CD8-T ograniczonych HLA-A0201 na PDC-E2 w pierwotnej marskości żółciowej. Hepatology 2002; 36: 1125–34.
55. Worman HJ, Courvalin JC. Przeciwciała przeciwjądrowe swoiste dla pierwotnej marskości żółciowej. Autoimmun Rev 2003; 2: 211–7.
56. Gandawa CN, Carruthers SG. Leczenie świądu w pierwotnej marskości żółciowej marskości rifampiny: wyniki podwójnie ślepej próby, randomizowane badanie krzyżowe. Gastroenterologia 1988; 94: 488–93.
57. Cohen LB, Ambinder EP, Wolke AM, Field SP, Schaffner F. Rola plazmaferezy w pierwotnej marskości żółciowej. Gut 1985; 26: 291–4.
58. Levy C, Lindor KD. Postępowanie w osteoporozie, niedobory witamin rozpuszczalnych w tłuszczach i hiperlipidemia w pierwotnej marskości żółciowej. Clin Liver Dis 2003; 7: 901–10.
59. Ormarsdottir S, Ljunggren O, Mallmin H, Olsson R, Prytz H, Loof L. Podłużna utrata kości u kobiet po menopauzie z pierwotną marskością żółciową i dobrze zachowaną czynnością wątroby. J Intern Med 2002; 252: 537–41.
60. Boulton - Jones JR, Fenn RM, West J, Logan RF, Ryder SD. Marskość żółciowa: brak wzrostu w porównaniu z ogólną kontrolą populacji. Aliment Pharmacol Ther 2004; 20: 551–7.
61. Guanabens N, Pares A, Ros I, et al. Ważne jest, aby pacjentom z pierwotną marskością żółciową podawano skuteczniejszą terapię. Am J Gastroenterol 2003; 98: 2268–74.
62. Menon KV, Angulo P, Boe GM, Lindor KD. Marskość żółciowa. Am J Gastroenterol 2003; 98: 889–92.
63. Longo M, Crosignani A, Battezzati PM, et al. Stan hiperlipidemii i ryzyko sercowo-naczyniowe marskości żółciowej. Gut 2002; 51: 265–9.
64. Thornton JR, Triger DR. Krwawienie z żylaków jest związane z ciężką cholestazą w pierwotnej marskości żółciowej. Q J Med 1989; 71: 467–71.
65. Boyer TD, Kokenes DD, Hertzler G, Kutner MH, Henderson JM. Wpływ dystalnego przecieku śledziony na pacjentów z pierwotną marskością żółciową. Hepatology 1994; 20: 1482-6.
66. Pares A, Caballeria L, Rodes J, et al. Wyniki wieloośrodkowej kontrolowanej próby z podwójnie ślepą próbą. J Hepatol 2000; 32: 561–6.
67. Poupon RE, Bonnand AM, Chretien Y, Poupon R. Dziesięcioletnie przeżycie w kwasie ursodeoksycholowym - leczonych pacjentów z pierwotną marskością żółciową. Hepatology 1999; 29: 1668–71.
68. Lindor KD, Jorgenson RA, Therneau TM, Malinchoc M, Dickson ER. Kwas ursodeoksycholowy opóźnia początek żylaków przełyku w pierwotnej marskości żółciowej. Mayo Clin Proc 1997; 72: 1137–40.
69. Goulis J, Leandro G, Burroughs AK. Randomizowane kontrolowane badania ursodeoxycholic - terapia kwaśna w pierwotnej marskości żółciowej: metaanaliza. Lancet 1999; 354: 1053–60.
70. Gluud C, Christensen E. Ursodeoxycholic acid do pierwotnej marskości żółciowej. Cochrane Database Syst Rev 2002; 1: CD000551.
71. Corpechot C, Carrat F, Bahr A, Poupon RE, Poupon R. Wpływ ursodeoksycholicznego (UDCA) i marskości pieczenia. Hepatology 2003; 34: 519A. streszczenie.
72. Kaplan MM, Alling DW, Zimmerman HJ, et al. Prospektywne badanie kolchicyny w pierwotnej marskości żółciowej. N Engl J Med 1986; 315: 1448–54.
73. Vuoristo M, Farkkila M, Karvonen AL, et al. Kontrolowane placebo badanie pierwotnej marskości żółciowej marskości kolchicyny i kwasu ursodeoksycholowego. Gastroenterology 1995; 108: 1470–8.
74. Kaplan MM, Schmid C, Provenzale D, Sharma A, Dickstein G, McKusick A. A bicarrhosis. Gastroenterology 1999; 117: 1173–80.
75. Kaplan MM, Cheng S, Price LL, Bonis PA. Randomizowane kontrolowane badanie kolchicyny z ursodiolem w porównaniu z metotreksatem z ursodiolem w pierwotnej marskości żółciowej: wyniki dziesięcioletnie. Hepatology 2004; 39: 915–23.
76. Almasio P, Floreani A, Chiaramonte M, et al. Wieloośrodkowe randomizowane kontrolowane placebo badanie marskości żółciowej kwasu ursodeoksycholowego. Aliment Pharmacol Ther 2000; 14: 1645–52.
77. Vela S, Agrawal D, Khurana S, Singh P. Colchicine do pierwotnej marskości żółciowej: metaanaliza prospektywnych badań kontrolowanych. Gastroenterology 2004; 126: A671– A672. streszczenie.
78. BN Cronsteina, Naime D, Ostad E. Mechanizm przeciwzapalny metotreksatu zwiększony przez uwalnianie adenozyny w miejscach objętych stanem zapalnym zmniejsza akumulację leukocytów w modelu zapalenia in vivo. J Clin Invest 1993; 92: 2675–82.
79. Hendrickse M, Rigney E, Giaffer MH, i in. Niskie dawki metotreksatu jest nieskuteczne w pierwotnej żółciowej marskości wątroby: długoterminowe wyników próby z kontrolą placebo. Gastroenterology 1999; 117: 400–7.
80. Gonzalez - Koch A, Brahm J, Antezana C, Smok G, Cumsille MA. Połączenie kwasu ursodeoksycholowego i metotreksatu w pierwotnej marskości żółciowej nie jest lepsze niż samego kwasu ursodeoksycholowego. J Hepatol 1997; 27: 143–9.
81. Combes B, Emerson SS, Flye NL. Pierwotna żółciowa marskość wątroby (PBC) ursodiol (UDCA) plus metotreksat (MTX) lub jej badanie placebo (PUMPS) - wieloośrodkowe randomizowane badanie. Hepatology 2003; 38: 210A. streszczenie.
82. Leuschner M, Maier KP, Schlictling J, et al. Doustny budezonid i kwas ursodeoksycholowy do leczenia pierwotnej marskości żółciowej: wyniki prospektywnego badania metodą podwójnie ślepej próby. Gastroenterology 1999; 117: 918–25.
83. Rautiainen H, Karkkainen P, Karvonen A - L, et al. Budezonid w połączeniu z UDCA w celu poprawy histologii wątroby w marskości żółciowej: trzyletnie randomizowane badanie. Hepatology 2005; 41: 747–52.
84. Angulo P, Jorgensen RA, Keach JC, Dickson ER, Smith C, Lindor KD. Doustny budezonid u pacjentów z marskością żółciową z suboptymalną odpowiedzią na kwas ursodeoksycholowy. Hepatology 2000; 31: 318–23.
85. Mitchison HC, Palmer JM, Bassendine MF, Watson AJ, Record CO, James OF. Kontrolowane badanie leczenia prednizolonem w pierwotnej marskości żółciowej: wyniki trzyletnie. J Hepatol 1992; 15: 336–44.
86. Angulo P, Patel T, Jorgensen RA, Therneau TM, Lindor KD. Sylimaryna w leczeniu pacjentów z pierwotną marskością żółciową z suboptymalną odpowiedzią na kwas ursodeoksycholowy. Hepatology 2000; 32: 897–900.
87. Nakai S, Masaki T, Kurokohchi K, Deguchi A, Nishioka M., Terapia skojarzona w marskości żółciowej: wstępne badanie. Am J Gastroenterol 2000; 95: 326–7.
88. Reddy A, Prince M, James OF, Jain S, Bassendine MF. Tamoksyfen: nowe leczenie marskości żółciowej? Liver Int 2004; 24: 194-7.
89. Leuschner M, Holtmeier J, Ackermann H, Leuschner U. Badanie pilotażowe. Eur J Gastroenterol Hepatol 2002; 14: 1369–76.
90. Hoofnagle JH, Davis GL, Schafer DF i in. Randomizowane badanie chlorambucylu w pierwotnej marskości żółciowej. Gastroenterology 1986; 91: 1327–34.
91. James OF. D - penicylamina do pierwotnej marskości żółciowej. Gut 1985; 26: 109–13.
92. Christensen E, Neuberger J, Crowe J, et al. Ostateczny efekt międzynarodowej próby. Gastroenterology 1985; 89: 1084–91.
93. Lombard M, Portmann B, Neuberger J, et al. Leczenie cyklosporyną A w pierwotnej marskości żółciowej: wyniki długotrwałego badania kontrolowanego placebo. Gastroenterology 1993; 104: 519–26.
94. Randomizowane badanie z podwójnie ślepą próbą oceniające malotilat w pierwotnej marskości żółciowej. J Hepatol 1993; 17: 227–35.
95. McCormick PA, Scott F, Epstein O, Burroughs AK, Scheuer PJ, McIntyre N. Thalidomide azyl do pierwotnej marskości żółciowej: podwójnie ślepe badanie kontrolowane placebo. J Hepatol 1994; 21: 496–9.
96. Talwalkar JA, Angulo P, Keach J, Petz JL, Jorgensen RA, Lindor KD. Marskość żółciowa mykofenolanu u pacjentów z niepełną odpowiedzią na kwas ursodeoksycholowy. J Clin Gastroenterol 2005; 39: 168–71.
97. MacQuillan GC, Neuberger J. Przeszczep wątroby do pierwotnej marskości żółciowej. Clin Liver Dis 2003; 7: 941–56.
98. Neuberger J. Przeszczep wątroby do pierwotnej marskości żółciowej: wskazania i ryzyko nawrotu. J Hepatol 2003; 39: 142–8.

Wprowadzenie Zdolność leków przeciwwydzielniczych do zmniejszenia objawów klinicznych i od.