Nowe leczenie zapalenia wątroby typu C

Oficjalne statystyki WHO wskazują, że co najmniej 150 milionów ludzi jest nosicielami wirusa zapalenia wątroby typu C (zakażenie HCV). Spośród nich 300 tysięcy ludzi umiera każdego roku z powodu niewydolności wątroby spowodowanej obciążeniem wirusem. W Rosji statystyki liczby zainfekowanych „pływa” ze względu na brak wiarygodnych danych. Eksperci uważają jednak, że epidemiologia w Federacji Rosyjskiej to około 5-7 milionów zakażonych, co odpowiada 2,5% całkowitej populacji kraju.

„Bezpłatne” leczenie w Federacji Rosyjskiej

Obecnie jedynym leczeniem zapalenia wątroby typu C jest przebieg interferonu, prawdopodobnie w połączeniu z rybawiryną, chociaż udowodniono klinicznie, że jego skuteczność nie przekracza 40%. Ponadto nie można go nazwać powszechnie dostępnym, ponieważ potrzebny jest przebieg 12–36 miesięcy, którego koszt wynosi odpowiednio od 0,5 do 1 mln rubli. Średnio leczenie jednego pacjenta kosztuje 840 tysięcy rubli.

W związku z tym Ministerstwo Zdrowia Federacji Rosyjskiej wdraża specjalne programy tzw. Bezpłatnego leczenia. Od 2007 do 2009 roku W różnych regionach kraju finansowano pacjentów cierpiących na przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu C. Jednak w rzeczywistości, ze względu na ogromną listę procedur biurokratycznych, tylko 10% potrzebujących pacjentów otrzymało bezpłatny kurs. A od 2010 roku zaczęli bezpłatnie traktować tylko tych, którzy są jednocześnie zakażeni zarówno zakażeniem HCV, jak i HIV. Tak więc większość obywateli Federacji Rosyjskiej w rzeczywistości leczenie nie jest dostępne.

Można śmiało powiedzieć, że w sierpniu 2016 r. Uruchomiono program podziału ryzyka, nadzorowany przez głównego hepatologa Ministerstwa Zdrowia, P.O. Bogomołow. Specyfiką tego programu jest zmiana paradygmatu realizacji działań handlowych przez firmy farmaceutyczne. Oznacza to, że leki dla pacjentów z wirusowym zapaleniem wątroby typu C będą pobierane w formie odroczonej płatności. Ponadto pełne koszty produkcji będą wypłacane tylko wtedy, gdy po zażyciu narkotyków pacjenci naprawdę staną się lepsi.

Trwają negocjacje w sprawie podobnego schematu współpracy z kilkoma firmami farmaceutycznymi. Ponadto, według Bogomołowa, nie tylko krajowi, ale także zagraniczni producenci wyrazili chęć uczestnictwa w tym projekcie. Jednak niektóre marki nie zostały jeszcze nazwane i nie wiadomo jeszcze, jakie biurokratyczne trudności napotykają ludzie, aby wziąć udział w tym programie.

Nowe leki

Nie tylko wysoka częstość zakażeń zachęca naukowców do opracowania nowych leków, ale także niskiej skuteczności, wysokich kosztów i licznych skutków ubocznych, które są charakterystyczne dla klasycznej terapii interferonem i rybawiryną. Głównym celem badań jest opracowanie leków, które bezpośrednio niszczą wirus i zmniejszają jego replikację bez hepatotoksycznych skutków ubocznych. Ważną rolę odgrywają badania struktury molekularnej wirusa w celu wyizolowania głównych fragmentów DNA, które stymulują rozwój procesu patologicznego.

W trakcie badań opracowano inhibitory wirusowych polimeraz i białek, które wykazały dość wysoką skuteczność. Jednak większość lekarzy uważa, że ​​leki te nie są niezależne i są skuteczne tylko w połączeniu z interferonem. Jednak niektóre zaawansowane formy leków pozwalają modyfikować leczenie przeciwwirusowe, rezygnując z hepatotoksycznych substancji czynnych.

Jeśli nazwa leku kończy się na „-previr”, należy do grupy inhibitorów proteazy wirusowej, jeśli „-buvir” - następnie do inhibitorów polimerazy, a jeśli „-asvir” - to do inhibitorów białka NS5A. Leki eksperymentalne, w szczególności blokery mikro-RNA wirusa (Miravirsen), są zawarte w oddzielnej grupie.

Telaprewir, Botseprevir, Narlaprevir

Pierwszymi udanymi osiągnięciami w dziedzinie tworzenia skutecznych leków na zakażenie HCV były leki Telaprevir (Inviso) i Boceprevir. Działania skierowane na te leki, należące do grupy inhibitorów proteazy, zostały opracowane w 2011 roku. Przez trzy lata prowadzono badania kliniczne w Stanach Zjednoczonych i Europie, w wyniku których ustalono ich skuteczność.

Do czasu pojawienia się Telaprewiru i Boceprewiru, inhibitor proteazy BILN 206 został opracowany w 2004 roku. Badania wykazały, że ta substancja przez dwa dni zmniejszała obciążenie wirusem o 100–1000 razy. Jednak lek nie trafił do sprzedaży ze względu na jego wysoką kardiotoksyczność.

Teraz telaprewir (przebieg 12 tygodni) i boceprewir (kurs 24 tygodni) są przepisywane w postaci wspólnego trzyetapowego leczenia, które jest raczej dobrze tolerowane przez pacjentów. Koncepcja terapii trójstopniowej oznacza jednoczesne przyjmowanie telaprewiru lub boceprewiru, interferonu i rybawiryny. Spośród efektów ubocznych może być lekkie swędzenie skóry i zaburzenie smaku. Zauważono, że skuteczność tych leków jest znacznie zwiększona z 34% do 81%, jeśli pacjent wcześniej przyjmował interferon i rybawirynę. Ale podczas gdy średnia skuteczność tych leków wynosi tylko 60%.

Ustalono, że telaprewir przyczynia się do akumulacji w organizmie odpornych mutagennych form wirusa. Chociaż lekarze wierzą, że są one już uformowane podczas patogenezy zapalenia wątroby typu C. Liczba mutagenów wynosi 0,2–2% wszystkich komórek wirusowych.

Bardziej interesujący rozwój można nazwać Narlaprevir - lek stworzony przez rosyjskich naukowców w 2009 roku. Natychmiast po syntezie stabilnego kompleksu molekularnego rozpoczęto badania kliniczne na dużą skalę, a wiarygodne wyniki uzyskano w 2016 roku. Okazało się, że po sześciomiesięcznym kursie wśród pacjentów z 1. genotypem zakażenia HCV, utrzymującą się odpowiedź wirusologiczną odnotowano u 89% pacjentów pierwotnych iu 70% osób, które już otrzymały terapię interferonem. Wyniki te mają ogromne znaczenie, ponieważ leczenie schematem interferonu + rybawiryny wykazało pozytywny trend odpowiednio u 59% i 24% pacjentów.

Rozwój Narlaprewiru został przeprowadzony we współpracy z Texas Institute of Liver, a na ten projekt wydano łącznie 700 milionów rubli, z czego 120 milionów pochodziło ze środków budżetowych. Ogłoszono o uwolnieniu tego leku na szerokim rynku, a producent obiecał, że jego cena będzie kilkakrotnie niższa niż jego zagranicznych odpowiedników. Istnieją dowody, że jest on obecnie produkowany w fabryce leków w Jarosławiu i jest sprzedawany pod nazwą handlową Arlansa.

Sofosbuwir

Kolejnym kierunkiem wśród nowych leków jest Sofosbuwir, analog nukleotydu sprzedawany pod nazwą handlową Sovaldi. Znajduje się na liście najważniejszych leków WHO, ale jej koszt można nazwać wygórowanym dla zwykłej osoby. Obecnie stosuje się kilka schematów leczenia preparatem Sofosbuvir:

Badania kliniczne wykazały, że stosowanie Sofosbuwiru może skrócić czas leczenia interferonem o 2-4 razy i znacznie zmniejszyć liczbę działań niepożądanych.

Główne siły produkcyjne zlokalizowane są w Indiach, a tutaj Sofosbuvir produkowany jest pod tuzinem różnych nazw handlowych. Jednocześnie w rzeczywistości wszystkie są produkowane w dwóch fabrykach zlokalizowanych w różnych miastach i nie ma zasadniczej różnicy między cechami produkcji. Tabletki pierwszej firmy lub fabryki (Hetero Laboratories Limited) mają jasnożółty kolor z napisami „S14” i „H” po bokach. Tabletki drugiej firmy (Natco Pharma Limited) są wykonane w kolorze brązowym i mają napis „400”. To cała różnica, a ich skład i zasada działania farmakologicznego są takie same.

Co najważniejsze, wszystkie sprzedawane produkty Sofosbuvir to te same tabletki produkowane w Indiach. Są one dystrybuowane tylko z różnymi nazwami i różnymi cenami, innymi słowy jest to kurs marketingowy pośredników. Dlatego nie ma sensu przyjmować droższego leku, ponieważ jest on już drogi. Wśród sprzedawanych leków generycznych (odpowiedniki wysokiej jakości) można zwrócić uwagę na Hepcvir, MyHep, Sofolanork, Virso, Hepcee, Cimivir itp.

Sofosbuvir +...

Od 2013 r. Do chwili obecnej Sofosbuwir pozostaje jednym z najważniejszych składników terapii bez interferonu. Dlatego jest stosowany jako główna substancja czynna w połączeniu z innymi lekami. W wyniku syntezy kilku składników chemicznych powstały preparaty o następujących nazwach handlowych:

• Epclusa (Sofosbuvir + Velpatasvir) - ten inhibitor polimerazy został zatwierdzony przez FDA, odpowiedzialny za monitorowanie i jakość leków amerykańskich, jako skuteczne narzędzie bez terapii interferonem do korekcji pacjentów o dowolnym genotypie HCV. Ludzie bez marskości otrzymują trzy miesięczny kurs, którego skuteczność wynosi 100% w przypadku drugiego, czwartego i szóstego genotypu, a także 98% w przypadku pozostałych. Pacjentom z wyrównaną marskością wątroby zaleca się trzymiesięczny kurs, którego skuteczność według wyników badań klinicznych wynosi 83%. Jeśli podajesz ludziom lek przez 6 miesięcy, to utrzymującą się odpowiedź wirusologiczną uzyskuje się u 86% pacjentów. Ci, którzy cierpią z powodu zdekompensowanego stadium marskości wątroby, wykazali sześciomiesięczny cykl leczenia produktem Epclusa razem z rybawiryną, co umożliwiło wyleczenie 94% pacjentów. Należy jednak zauważyć, że koszt leku w Stanach Zjednoczonych wynosi 75 000 USD;
• Harvoni (Sofosbuwir + Ledipaswir) jest trzecim lekiem zatwierdzonym przez WHO do leczenia przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu C, ale jest skuteczny tylko przy pierwszym genotypie. W wyniku badań klinicznych wykazano, że skuteczność Harvoni jest taka sama w monoterapii i przy jednoczesnym podawaniu z rybawiryną. Utrzymujący się efekt wirusologiczny obserwuje się u 99% pacjentów ze zwłóknieniowym zwyrodnieniem wątroby iu 95% pacjentów z marskością wątroby. Do 2015 r. Lek Sovaldi został zakupiony w Gruzji w ramach państwowego programu leczenia, w ramach którego 20 tys. Osób ze 160 tys. W 2016 r. Gruzińskie Ministerstwo Zdrowia zdecydowało się na zakup Harvoni, ponieważ taki schemat leczenia jest nieco tańszy i bardziej wydajny. Generics Hepcinat LP i Twinvir mają podobny efekt i efekt.

Kwestia celowości zakupu leków generycznych jest już otwarta. Ci, którzy otrzymują drogie leczenie oryginalnymi lekami w Niemczech, Izraelu lub Stanach Zjednoczonych, twierdzą, że tylko to może pomóc. Ludzie o skromniejszej sytuacji finansowej twierdzą, że nie ma potrzeby przepłacania, ponieważ leki generyczne również pomagają odzyskać zdrowie. Dlatego spory są rozwiązywane tylko finansowo. W końcu, jeśli trzymiesięczny kurs Harvoni kosztuje 50 000 USD, to ten sam Twinvir będzie kosztował 2100 USD.

Jednak przy zakupie analogów bardzo ważne jest, aby nie wpaść w podróbkę. Oficjalna produkcja generyczna z licencjonowaną franczyzą znajduje się tylko w Indiach. Jakość analogów wytwarzanych w Chinach lub Egipcie jest nadal wątpliwa.

Nieuzasadnione wysokie ceny leków, takich jak Harvoni, Telaprevir i inni producenci, wyjaśniają w ten sposób: „jest jeszcze tańszy i bezpieczniejszy niż transplantacja”. Oznacza to, że taki koszt jest wymyślony komercyjnie i nie ma związku z technologicznymi trudnościami w wytwarzaniu leków.

Sofosbuwir + Daklataswir / Simeprewir

Oprócz leków złożonych, które składają się z Sofosbuwiru, pacjent może przyjmować leki osobno, na przykład Sofosbuwir z Daklataswirem lub Simeprewirem. Połączenie Sofosbuwir + Ledipaswir nie jest już postrzegane jako połączenie dwóch oddzielnych leków ze względu na uwalnianie Harvoni i leków generycznych.

Jeśli chodzi o daklataswir i simeprewir, oba zostały wydane w 2015 r. Jako dodatek do Sofosbuwiru, aby zwiększyć jego skuteczność. Jednak obecność tych składników zwiększyła koszt terapii ogólnej tylko o 66 000 USD, w wyniku czego wyniosła 170 000 USD (w 2015 r. W USA). Preferuje się jeden lub inny rodzaj terapii w zależności od indywidualnej historii i aktualnego stanu pacjenta. Teraz lekarze oferują takie schematy leczenia:

VICTRELIS ® (Boseprevir)

Cena: Przybliżona cena na początku 2013 r. Wynosi 4000 $ za paczkę (stawka miesięczna).

Skład:

składnik aktywny: bocepriwir;
1 kapsułka zawiera 200 mg boceprewiru;
celuloza mikrokrystaliczna, laktoza, wstępnie żelowana skrobia, kroskarmeloza sodowa, laurylosiarczan sodu, stearynian magnezu.
Kapsułka: pokrywa zawiera czerwony tlenek żelaza (E 172), żółty tlenek żelaza (E 172), dwutlenek tytanu, obudowę żelatynową: zawiera żółty tlenek żelaza (E 172), dwutlenek tytanu, żelatynę.

Forma dawkowania
Kapsułki

Grupa farmakoterapeutyczna
Leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnoustrojowego. Inhibitory proteazy.

Kod ATC J05A E12.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania do użycia

VICTRELIS ® (Boceprewir) jest wskazany w leczeniu przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu C w skojarzeniu z peginterferonem alfa i rybawiryną, u dorosłych pacjentów (w wieku 18 lat i starszych) z pierwszym genotypem wirusa i wyrównaną chorobą wątroby, w tym marskością wątroby, którzy nie byli wcześniej leczeni lub którzy nie mieli zareagował na wcześniejsze leczenie interferonem i rybawiryną. VICTRELIS ® nie powinien być stosowany w monoterapii, ale tylko w połączeniu z peginterferonem alfa i rybawiryną.

• wrażliwość na substancję czynną lub na jakąkolwiek substancję pomocniczą leku.

• Skojarzone stosowanie z lekami, których klirens w dużej mierze zależy od CYP3A4 / 5 i wysokiego stężenia w osoczu, które wiąże ciężkie i / lub zagrażające życiu zjawiska: midazolam i triazolam, beprydyl, pimozyd, lumefantryna, halofantryna, inhibitory kinazy tyrozynowej, simwastatyna, lowastatyna i pochodne sporyszu.

Dawkowanie i podawanie.

Leczenie produktem Viktrelis powinien wykonywać lekarz doświadczony w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C.

VICTRELIS ® jest stosowany w połączeniu z peginterferonem alfa i rybawiryną. Dawka

VICTRELIS ® to 800 mg (cztery kapsułki 200 mg) trzy razy dziennie (co 7–9 godzin) z posiłkami. Dawkowanie może być różne dla różnych grup pacjentów, na przykład pacjentów z marskością wątroby.

Maksymalna dawka wynosi 2400 mg.

Przyjmowanie leku bez jedzenia może prowadzić do zmniejszenia jego skuteczności.

Schemat stosowania produktu VICTRELIS ® w ramach terapii skojarzonej u pacjentów bez marskości wątroby, którzy wcześniej nie byli leczeni, częściowo zareagował lub nawrócił podczas poprzedniego leczenia interferonem i rybawiryną.

• Rozpoczęcie leczenia peginterferonem alfa i rybawiryną przez 4 tygodnie (1–4 tygodnie leczenia).

• Dodawanie VICTRELIS ® 800 mg (cztery kapsułki 200 mg) trzy razy dziennie (co 7-9 godzin)

łącznie schemat peginterferonu alfa i rybawiryny po 4 tygodniach leczenia. Na podstawie odpowiedzi pacjenta na leczenie (zanik HCV-RNA oraz w 8., 12. i 24. tygodniu leczenia) określa się czas trwania leczenia (patrz Tabela 1).

Tabela 1. Określenie czasu trwania leczenia

Jeśli poziom HCV-RNA pacjenta w 12. tygodniu jest większy lub równy 100 IU / ml lub zostanie wykryty w 24. tygodniu, leczenie należy zakończyć.

Poziom HCV-RNA w osoczu mierzy się za pomocą analizatora Roche COBAS® TaqMan®.

z dolną granicą oznaczalności 25 IU / ml.

Wszyscy pacjenci z marskością wątroby i pacjenci z zerową odpowiedzią

Zalecany czas trwania leczenia wynosi 48 tygodni: 4 tygodnie leczenia peginterferonem alfa i rybawiryną + 44 tygodnie leczenia peginterferonem alfa, rybawiryną i Victrelos (patrz zasady przerwania terapii, tabela 1). Leczenie peginterferonem alfa, rybawiryną i Victreis po pierwszych 4 tygodniach leczenia peginterferonem alfa i rybawiryną powinno trwać co najmniej 32 tygodnie. Jeśli ryzyko wystąpienia działań niepożądanych produktu Victralis wzrasta (częściej - niedokrwistość), a pacjent nie toleruje terapii, konieczne jest rozważenie możliwości otrzymania tylko peginterferonu alfa i rybawiryny w ciągu ostatnich 12 tygodni leczenia. Jeśli pacjent opuści dawkę i pozostanie mniej niż 2 godziny do następnej dawki, pominięta dawka powinna zostać anulowana. Jeśli pacjent opuści dawkę i pozostanie więcej niż 2 godziny przed następną dawką, pominiętą dawkę należy przyjąć z posiłkami i przywrócić zwykły schemat.

Nie zaleca się zmniejszania dawki leku Victralis. Jeśli u pacjenta wystąpiły ciężkie działania niepożądane związane z peginterferonem alfa i / lub rybawiryną, dawki tych leków należy zmniejszyć (patrz instrukcje dotyczące stosowania tych leków w medycynie). Preparatu Victralis nie należy podawać, jeśli nie są przyjmowane peginterferon alfa i rybawiryna.

Specjalne grupy pacjentów

Pacjenci z niewydolnością nerek i (lub) wątroby o dowolnym nasileniu nie wymagają dostosowania dawki. Victrelos nie był badany u pacjentów z niewyrównaną marskością wątroby.

Ryc. 1 Terapia u wcześniej nieleczonych dorosłych pacjentów bez marskości wątroby

Ryc.2 Terapia u dorosłych pacjentów, u których wcześniejsze leczenie było nieskuteczne

Ryc. 3. Terapia, określona przez odpowiedź wirusologiczną, u osób nie odpowiadających i wszystkich pacjentów z marskością wątroby

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi podczas leczenia skojarzonego Viktralis i peginterferonem alfa i rybawiryną były osłabienie, niedokrwistość, nudności, ból głowy. Najczęstszą przyczyną zmniejszenia dawki była niedokrwistość, która występowała częściej u pacjentów, którzy stosowali produkt Victralis w skojarzeniu z peginterferonem alfa-2b i rybawiryną niż u pacjentów przyjmujących oddzielnie peginterferon alfa-2b i rybawirynę. Działania niepożądane wymienione w Tabeli 2 można podzielić na następujące kategorie według częstotliwości: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do ® dla płodności, co zostało odwrócone).

Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania leku Victrelos u kobiet w ciąży, dlatego lek jest przeciwwskazany w okresie ciąży. Kobiety w wieku rozrodczym podczas stosowania leku muszą stosować skuteczne środki antykoncepcyjne.

Boceprewir przenika do mleka kobiecego, dlatego nie można wykluczyć ryzyka działania leku na noworodki i niemowlęta. Ze względu na prawdopodobieństwo wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmienie piersią należy przerwać przed rozpoczęciem leczenia.

Bezpieczeństwo i skuteczność boceprewiru u dzieci nie zostały jeszcze ustalone.

Funkcje aplikacji

Leczenie Peginterferonem alfa i rybawiryną może powodować niedokrwistość w 4. tygodniu leczenia. Dodanie podwójnej terapii Viktralis wiąże się z dodatkowym zmniejszeniem stężenia hemoglobiny do 1 g / dl w 8. tygodniu. Dlatego przed rozpoczęciem leczenia, w czwartym i ósmym tygodniu oraz w przyszłości, konieczne jest dokładne monitorowanie badania krwi. Jeśli stężenie hemoglobiny w surowicy wynosi poniżej 10 g / dl (lub 6,2 mmol / l), niedokrwistość należy dostosować.

Sprawdzanie zmniejszenia dawki i (lub) zawieszenia przyjmowania rybawiryny podano w instrukcji dla rybawiryny.

Dodanie terapii Victreis może również prowadzić do neutropenii, której nasilenie jest większe niż w przypadku stosowania peginterferonu alfa-2b i rybawiryny. Większą częstość zagrażających życiu zakażeń obserwowano u Victreis niż w grupie kontrolnej. Kontrolę liczby neutrofili należy przeprowadzać na początku terapii i regularnie w trakcie terapii. Zaleca się szybką ocenę i leczenie infekcji.

Liczba płytek krwi podczas przyjmowania leku VICTRELIS ® również zmniejszała się w porównaniu z pacjentami, którzy przyjmowali podwójną dawkę leku. Inne zmiany parametrów laboratoryjnych związane ze wzrostem stężenia triglicerydów we krwi pacjentów, kwasu moczowego i cholesterolu całkowitego.

Połączone stosowanie peginterferonu alfa-2a w porównaniu z peginterferonem alfa-2b

Połączenie preparatu Victralis i peginterferonu alfa-2a wiązało się z większą częstością występowania neutropenii i zakażeń.

Leki zawierające Drospirenon

Należy zachować ostrożność u pacjentów przyjmujących leki zawierające drospirenon, a także u pacjentów przyjmujących leki moczopędne oszczędzające potas, ze względu na występowanie hiperkaliemii. Aby temu zapobiec, należy rozważyć zastosowanie innych środków antykoncepcyjnych.

Zastosowanie u pacjentów z zerową odpowiedzią

Na podstawie danych z retrospektywnej analizy przeprowadzonej w 4. tygodniu u pacjentów przyjmujących peginterferon alfa-2b i rybawirynę, w porównaniu do wartości wyjściowej, pacjenci z zerową odpowiedzią mogą mieć pewne pozytywne reakcje po dodaniu do terapii VICTRELIS ®.

Monoterapia inhibitorami proteazy HCV

Na podstawie wyników badań klinicznych, stosowanie Victreis jest niemożliwe bez leczenia skojarzonego wirusem zapalenia wątroby typu C z dużym prawdopodobieństwem zwiększenia oporności. Nie wiadomo, jaki wpływ będzie miało leczenie Victrelis na aktywność późniejszych inhibitorów proteazy HCV, w tym powtarzane leczenie produktem Vikrelis.

Stosować u pacjentów z zakażeniem HIV

Bezpieczeństwo i skuteczność produktu Victralis w monoterapii oraz w skojarzeniu z peginterferonem alfa i rybawiryną w leczeniu przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu C genotypu 1 nie zostało udowodnione u pacjentów z zakażeniem HIV i HCV. Trwają badania kliniczne.

Zastosowanie dla pacjentów z wirusowym zapaleniem wątroby typu B

Użyj dla pacjentów z przeszczepami narządów.

Zastosowanie dla pacjentów z wirusowym zapaleniem wątroby typu C innych genotypów

Istnieją dowody na ryzyko wydłużenia odstępu QT.

Stosowanie u pacjentów z rzadkimi zaburzeniami dziedzicznymi

Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami w postaci nietolerancji galaktozy, niedoboru laktazy Lappa, złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni stosować tego leku.

Pacjenci w podeszłym wieku

Liczba pacjentów w wieku powyżej 65 lat włączonych do badań klinicznych VICTRELIS ® była niewystarczająca do określenia różnicy w dawkowaniu. Doświadczenie pokazuje brak istotnej klinicznie różnicy między odpowiedzią pacjentów starszych i młodych.

Zdolność do wpływania na szybkość reakcji podczas jazdy samochodem lub innymi mechanizmami

Niektóre reakcje podczas stosowania leku Victelis w połączeniu z pegylowanym interferonem alfa i rybawiryną mogą wpływać na szybkość reakcji. Indywidualna odpowiedź na VICTRELIS ® w połączeniu z pegylowanym interferonem alfa i rybawiryną może się zmieniać. Pacjentów należy poinformować o przypadkach osłabienia i zawrotów głowy (patrz „Działania niepożądane”). Więcej informacji na temat pegylowanego interferonu alfa i rybawiryny znajduje się w odpowiednich instrukcjach.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji

Victrelos jest silnym inhibitorem CYP3A4 / 5. Leki, które były pierwotnie metabolizowane przez CYP3A4 / 5, mogą mieć większy wpływ podczas przyjmowania leku VICTRELIS ®, co może nasilać lub przedłużać działanie terapeutyczne i działania niepożądane (patrz tabela 3). Victralis nie hamuje ani nie indukuje innych enzymów CYP450. Lek jest częściowo metabolizowany przez enzym CYP3A4 / 5. Połączone stosowanie VICTRELIS ® z lekami, które indukują lub hamują CYP3A4 / 5, może nasilać lub osłabiać działanie Victreis.

Preparat Victelis w skojarzeniu z pegylowanym interferonem alfa i rybawiryną jest przeciwwskazany w przypadku jednoczesnego stosowania z lekami, których klirens w dużej mierze zależy od CYP3A4 / 5, a przy podwyższonych stężeniach w osoczu, które wiążą ciężkie i / lub zagrażające życiu stany, są to: doustny midazolam, amiodaron, astemizol, beprydyl, pimozyd, propafenon, chinidyna i pochodne sporyszu (dihydroergotamina, ergonowina, ergotamina, metylomergonina).

Dane dotyczące interakcji farmakokinetycznych

Produkty lecznicze do celów terapeutycznych

Interakcja *

Zalecenia dotyczące odbioru lokalnego

Ketokonazol

(ketokonazol 400 mg 2 razy dziennie + Victreis 400 mg)

boceprewir AUC ↑ 131%

boceprewir C_max ↑ 41%

boceprewir C_min nie dotyczy

Połączenie leku Victralis i ketokonazolu (lub innych leków przeciwgrzybiczych) jest przepisywane bardzo ostrożnie.

Inhibitory nukleozydowej odwrotnej transkryptazy

Tenofowir

(Tenofowir 300 mg raz na dobę + Victelis 800 mg 3 razy na dobę)

AUC boceprewiru 8% **

boceprewir C_max ↔ 5%

boceprewir C_min ↔ 8%

AUC tenofowiru 5%

tenofowir C_max ↑ 32%

W przypadku leku Victralis i tenofowiru dostosowanie dawki nie jest wymagane.

Nienukleozydowe hiperbiotyki z krzyżującymi się transkryptazami

Efavirenz

(efawirenz 600 mg raz + viclis 800 mg 3 razy dziennie)

AUC boceprewiru 19% **

boceprewir C_max ↔ 8%

boceprewir C_min ↓ 44%

efawirenz AUC 20%

efawirenz C_max ↔ 11%

Stężenie Victrelis w osoczu przed zmniejszeniem kolejnej dawki podczas przyjmowania z efawirenzem. Kliniczny wynik tego spadku nie został bezpośrednio oceniony.

Ritonawir

(rytonawir 100 mg raz + viclis 400 mg 3 razy dziennie)

AUC boceprewiru 19%

boceprewir C_max ↓ 27%

boceprewir C_min ↔ 4%

Brak danych dotyczących stosowania rytonawiru w skojarzeniu z inhibitorami proteazy. W przypadku leku Victralis i rytonawiru dostosowanie dawki nie jest wymagane.

Drospirenon / etynyloestradiol

(Drospirenon 3 mg raz + etynyloestradiol 0,02 mg raz + Victreis 800 mg 3 razy dziennie)

AUC drospirenonu ↑ 99%

Drospirenon C_max ↑ 57%

etinilestradiol AUC ↓ 24%

(Drospirenon jest inhibitorem CYP3A4 / 5)

Pacjenci powinni zachować ostrożność w przypadku stanów, które mogą prowadzić do hiperkaliemii lub pacjentów przyjmujących leki moczopędne oszczędzające potas. Należy rozważyć stosowanie innych środków antykoncepcyjnych.

Midazolam (doustny)

(4 mg raz doustnie + vikrelis 800 mg 3 razy dziennie)

Midazolam AUC ↑ 430%

Midazolam C_max ↑ 177%

Połączenie z Viktralis przeciwwskazane

* Interakcja Victrelis z innymi lekami (zmiana średniego oszacowania stosunku Victreis w połączeniu z lekami przyjmowanymi jednocześnie / Victreis oddzielnie): ↓ - spadek średniej oceny stosunku> 20%; ↑ - wzrost średniej oceny stosunku> 25%; brak efektu (↔) - spadek średniego oszacowania stosunku ≤ 20% lub wzrost średniej oceny stosunku ≤ 25%.

‡ W badaniu kohortowym z terapią skojarzoną pole pod krzywą stężenie-czas (AUC) wynosi 200 mg i 400 mg.

Właściwości farmakologiczne

Victrelos jest inhibitorem proteazy NS3 wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV). Kowalencyjnie, ale wiąże się z aktywną proteazą serynową (Ser139) NS3 przy użyciu grupy funkcyjnej (alfa) -ketoamidu, hamującej replikację wirusa w komórkach gospodarza zakażonych HCV. Aktywność przeciwwirusowa w hodowli komórkowej w próbce biochemicznej oceniała aktywność przeciwwirusową względnie wolnego wiązania Botsprevir inhibitory proteazy NS3 w systemie replikonu HCV. W 72-godzinnym teście hodowli komórkowej wartości stężenia hamującego IC50 i IC90 dla boceprewiru wynosiły odpowiednio około 200 nM i 400 nM. Zmniejszenie ilości replikonu RNA ma wysoki priorytet w czasie leczenia. Traktowanie IC90 przez 72 godziny spowodowało zmniejszenie o 1 log poziomu replikonu RNA. Kontynuacja leczenia w dniu 15 spowodowała zmniejszenie o 2 log poziomu replikonu RNA. Ocena różnych kombinacji boceprewiru i interferonu alfa-2b, które dają 90% hamowania replikonu RNA, wykazała dodatkowy efekt; znaleziono dowody interakcji lub antagonizmu.

Odporność na zwycięstwo określono w próbkach biochemicznych i replikonowych. Działanie Victrelis było zmniejszone (2-10 razy) przez następujące główne mutanty opornych aminokwasów związane z opornością (RAV): V36M, T54A, R155K i V170A. Utratę wydajności (ponad 50 razy) zaobserwowano dla mutantów aminokwasów związanych z opornością: A156T. Replikon niosący mutanta A156T jest mniej żywotny niż replikon, który przenoszą inne RAV. Wielokrotny wzrost oporności na podwójny RAV jest w przybliżeniu równy iloczynowi wskaźników oporności poszczególnych RAV, połączona analiza pacjentów, którzy nie byli wcześniej leczeni i pacjenci, których wcześniejsze leczenie okazało się nieskuteczne, które przez 4 tygodnie otrzymywały peginterferon alfa-2b i rybawirynę, po czym dodatkowo podawano im Victralis 800 mg 3 razy na dobę w badaniach III fazy wykazało, że 15% pacjentów miało RAV, które nie były w stanie wyjściowym. Analiza próbek wykazała, że ​​53% pacjentów, którzy przyjmowali Viktralis, którzy nie osiągnęli trwałej odpowiedzi wirusologicznej, miało RAV, które nie były w stanie wyjściowym. Substytuty aminokwasów V36M (61%), R155K (68%) u pacjentów zakażonych wirusami genotypu 1a i T54A (42%), T54S (37%), A156S (26%) i V170A (32%) były najczęściej wykrywane u tych pacjentów u pacjentów zakażonych wirusami genotypu 1b. U pacjentów przyjmujących Victelis wrażliwość na interferon (określona przez zmniejszenie ≥1 log10 miana wirusa w 4. tygodniu leczenia) była związana z wykryciem mniejszej liczby RAV, a wśród tych pacjentów RAV miał 6%, a wśród pacjentów ze zmniejszeniem miana wirusa w 4 tygodniu leczenia

Boseprevir był wchłaniany po podaniu ze średnim Tmax wynoszącym 2 godziny. AUC, Cmax i Cmin w stanie stacjonarnym nie zwiększyły się całkowicie proporcjonalnie do dawek, a poszczególne poziomy interakcji nakładały się znacząco na 800 mg i 1200 mg, wykazując mniejszą absorpcję w wyższych dawkach. Akumulacja jest minimalna, a farmakokinetyczny stan stacjonarny osiągany jest po około 1 dniu przyjmowania leku 3 razy dziennie U zdrowych ochotników, którzy otrzymywali boceprewir tylko 800 mg 3 razy dziennie, działanie leku charakteryzowały następujące wskaźniki: AUC (t) 6147 ng-g / ml, Cmax 1913 ng / ml Cmin 90 ng / ml. Wyniki badania farmakokinetycznego były takie same dla zdrowych ochotników i pacjentów zakażonych HCV.

Nie badano bezwzględnej biodostępności preparatu Victreis.

Victrilis należy stosować z jedzeniem. Przy takim spożyciu 800 mg 3 razy dziennie, jedzenie poprawiło ekspozycję na boceprewir o 60% w porównaniu z postem. Biodostępność boceprewiru była podobna niezależnie od rodzaju żywności (na przykład o wysokiej lub niskiej zawartości tłuszczu) oraz tego, czy lek przyjmowano 5 minut przed posiłkami, podczas posiłków lub bezpośrednio po posiłkach.

Średnia objętość dystrybucji boceprewiru (Vd / F) wynosi około 772 litrów, gdy osiąga stężenie równowagi. Po przyjęciu pojedynczej dawki leku 800 mg wiązania z białkami osocza wynosi około 75%. Boseprevir przyjmuje w postaci mieszaniny około dwóch równych części diastereomerów, które szybko współistnieją w osoczu krwi. Stosunek diastereomerów wynosi 2: 1, przy czym dominujące diastereomery są farmakologicznie aktywne, a inne diastereomery są nieaktywne.

Badania in vitro wykazują, że botsprewir jest metabolizowany głównie z aldehydoketydazą do metabolitów o zredukowanych ketonach, które nie są aktywne przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C. Po doustnym podaniu 800 mg boceprewiru znakowanego 14C, najbardziej krążące metabolity we krwi były mieszanina diastereomeryczna metabolitów ze zredukowanymi ketonami, których ekspozycja przekraczała ekspozycję na boceprewir około 4 razy.

Boseprevir jest uwalniany z osocza ze średnim okresem półtrwania (t ½) wynoszącym około 3,4 godziny. Średni całkowity klirens (CL / F) boceprewiru z organizmu wynosi około 161 l / h. Po doustnym podaniu 800 mg boceprewiru znakowanego 14C, około 79% dawki było wydalane z kałem i 9% z moczem. Dane te wskazują, że boceprewir jest wydzielany głównie przez wątrobę.

Podstawowe właściwości fizyczne i chemiczne: biały lub prawie biały proszek w kapsułkach o rozmiarze „0”, składający się z żółtawego (białego) ciała z nieprzezroczystym kodem ID leku „314”, naniesiony czerwoną farbą i żółtawo-brązową czapką z logo, stosowany w czerwonej farbie.

Przechowywać w temperaturze od 2 do 8 ° C poza zasięgiem dzieci. Przechowywanie jest możliwe w temperaturze nie wyższej niż 30 ° C, ale tylko przez 3 miesiące.

336 kapsułek (12 kapsułek w blistrze, 7 pęcherzy w wewnętrznym pudełku, 4 wewnętrzne pudełka w zewnętrznym pudełku nr 1).

Producent „luzem”: Schering-Plough (Singapur) PTE Ltd, Singapur / Schering-Plough (Singapur) PTE Ltd, Singapur.

Pakowanie wtórne, testowanie i wydanie serii: Schering-Plough Labo NV, Belgia / Schering-Plough Labo NV, Belgia.

Alternatywne testy: Merck Sharp & Dome B.V., Holandia / Merck Sharp Dohme BV, Holandia Lokalizacja.70 Tuas West Drive, 638414 Singapur / 70 Tuas West Drive, 638414 Singapur Park przemysłowy 30, Heist-op-den-Berg, Antwerpia, B-2220, Belgia.Industriepark 30, Heist-op- den-Berg, Antwerpen, B-2220, Belgia Waarderweg 39, 2031 BN Haarlem, Holandia / Waarderveg 39, 2031 BN Haarlem, Holandia.

Telaprewir (Telaprewir)

Treść

Wzór strukturalny

Rosyjska nazwa

Nazwa substancji łacińskiej Telaprevir

Nazwa chemiczna

Formuła brutto

Grupa farmakologiczna substancji Telaprevir

Klasyfikacja nosologiczna (ICD-10)

Kod CAS

Charakterystyka substancji Telaprevir

Inhibitor NS3 / 4A proteazy wirusa zapalenia wątroby typu C. Telaprewir jest białym lub prawie białym proszkiem, rozpuszczalność w wodzie wynosi 0,0047 mg / ml. Masa cząsteczkowa 679,85.

Farmakologia

Telaprewir jest inhibitorem proteazy serynowej NS3 / 4A wirusa zapalenia wątroby typu C, która jest niezbędna do replikacji wirusa.

Aktywność telaprewiru przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV) (badania in vitro)

Przy zastosowaniu metody oceny biologicznej wartości IC podtypu 1B replikonu HCV₅₀ w odniesieniu do HCV typu dzikiego wynosił 0,354 µM, co było porównywalne z wartością IC₅₀ w odniesieniu do wirusa podtypu 1A, który wynosił 0,28 μm.

Warianty HCV związane z brakiem odpowiedzi wirusologicznej na leczenie lub z występowaniem nawrotu zidentyfikowano metodą oceny replikonu biologicznego - mutageneza ukierunkowana. Warianty V36A / M, T54A / S, R155K / T i A156S zapewniały mniejszą oporność na telaprevir in vitro (3-25-krotny wzrost IC₅₀ telaprewir), a warianty A156V / T i V36M + R155K były związane z wyższym poziomem oporności na telaprewir (> 25-krotny wzrost IC₅₀ telaprewir). Warianty replikonu utworzone przy użyciu sekwencji pochodzących z materiału pacjenta wykazały podobne wyniki.

In vitro, zdolność do replikacji wariantów opornych na telaprooporność była mniejsza niż zdolność do replikacji takich wariantów podczas analizy wirusa typu dzikiego.

Opór krzyżowy (opór)

Warianty oporne na telaprewir analizowano pod kątem oporności krzyżowej na członków klasy inhibitorów proteaz w systemie replikonu HCV. Replikony z pojedynczymi substytucjami w pozycji 155 lub 156 i podwójne warianty z substytucjami w resztach 36 i 155 wykazały oporność krzyżową na wszystkie inhibitory proteazy o szerokim zakresie czułości stosowanym w eksperymencie. Wszystkie badane warianty oporne na telaprewir pozostawały całkowicie wrażliwe na interferon alfa, rybawirynę oraz nukleozydowe i nienukleozydowe inhibitory polimerazy HCV w systemie replikonu. Brak danych klinicznych dotyczących ponownego leczenia pacjentów, którzy otrzymali nieskuteczne leczenie oparte na inhibitorach proteazy HCV NS3 / 4A, takich jak telaprewir, i obecnie nie ma danych klinicznych wskazujących na możliwość ponownego przeprowadzenia leczenia telaprewirem.

Ocena EKG. Wpływ telaprewiru w dawce 750 i 1875 mg na odstęp QTc oceniano w kompleksowym badaniu klinicznym odstępu QT (podwójnie ślepa, podwójnie symulowana, randomizowana, placebo i aktywna kontrola (moksifloksacyna 400 mg) czteroczynnikowe badanie przekrojowe) u 44 osób. W badaniu o udowodnionej zdolności do wykrywania małych efektów, górna granica jednostronnego 95% CI dla największego skorygowanego placebo skorygowanego odstępu QTc dla korekty przy użyciu formuły Fridericia (QTcF) była poniżej wartości progowej 10 ms. Dawka 1875 mg jest wystarczająca do przedstawienia scenariusza klinicznego o wysokiej ekspozycji.

Farmakokinetykę telaprewiru badano u zdrowych dorosłych ochotników i pacjentów z przewlekłym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu C. Telaprewir podawano doustnie podczas posiłków w dawce 3 karty. 375 mg (łącznie 1125 mg) dwa razy na dobę przez 12 tygodni, w połączeniu z peginterferonem alfa i rybawiryną. Stężenia telaprewiru we krwi były wyższe, gdy przyjmowano je jednocześnie z peginterferonem alfa i rybawiryną niż z samym telaprewirem. Stężenia telaprewiru były takie same, jak w przypadku jednoczesnego stosowania z peginterferonem alfa-2a i rybawiryną, a jednocześnie przyjmowane z peginterferonem alfa-2b i rybawiryną.

Po przyjęciu telaprewir jest najprawdopodobniej wchłaniany w jelicie cienkim. Brak danych dotyczących absorpcji w jelicie grubym. C_max Telaprewir w osoczu osiąga się w ciągu 4–5 h. Badania in vitro na ludzkich komórkach Caco-2 wykazały, że telaprewir jest substratem P-gp.

AUC _0–24 Telaprewir w stanie równowagi był taki sam, niezależnie od tego, czy dawka dobowa 2250 mg została przyjęta w trzech (750 mg co 8 godzin) czy dwóch (1250 mg 2 razy dziennie). Stężenie telaprewiru wzrosło o 20% przy jednoczesnym przyjmowaniu wysokokalorycznych pokarmów o dużej zawartości tłuszczu (56 g tłuszczu, 928 kcal) w porównaniu z jednoczesnym przyjmowaniem standardowej zawartości kalorii (21 g tłuszczu, 561 kcal).

Telaprewir należy przyjmować z posiłkami, ponieważ przyjmując telaprewir na pusty żołądek, AUC zmniejszyło się o 73%, o 26% - podczas przyjmowania go z niskokalorycznymi pokarmami o wysokiej zawartości białka (9 g tłuszczu, 260 kcal) i 39% - podczas przyjmowania go z niskokalorycznymi pokarmami o niskiej zawartości tłuszczu (3, 6 g tłuszczu, 249 kcal) w porównaniu z jednoczesnym przyjmowaniem pokarmu o normalnej kaloryczności.

Telaprewir wiąże się z białkami osocza w 59–76%, głównie alfa₁-kwaśna glikoproteina i albumina. Po spożyciu widoczne V_d wynosi 252 litry przy indywidualnej zmienności 72,2%.

Telaprewir jest w znacznym stopniu metabolizowany w wątrobie poprzez hydrolizę, utlenianie i redukcję. Jego liczne metabolity znaleziono w kale, osoczu krwi i moczu. Podczas ponownego przyjmowania główne metabolity telaprewiru są diastereomerem R telaprewiru, który jest 30 razy mniej aktywny niż telaprewir, kwas pirazynowy i nieaktywny metabolit telaprewiru, który jest redukowany przez wiązanie alfa-ketoamidowe.

Badania in vitro z zastosowaniem izoform rekombinowanego ludzkiego cytochromu P450 (CYP) wykazały, że izoenzym CYP3A4 jest główną izoformą CYP odpowiedzialną za metabolizm zależny od telaprewiru.

Badania in vitro z zastosowaniem rekombinowanych aldoketoreduktaz wykazały, że te i ewentualnie inne reduktazy są również odpowiedzialne za metabolizm telaprewiru. Inne enzymy proteolityczne są również zaangażowane w hydrolizę telaprewiru. Badania z zastosowaniem systemów rekombinowanego ludzkiego izoenzymu CYP wykazały, że telaprewir jest inhibitorem izoenzymu CYP3A4. Nie ma dowodów na hamowanie przez telaprewir in vitro izoenzymów CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 i CYP2D6. In vitro nie wykryto indukcji teprawiru izoenzymów CYP1A2, CYP2B6, CYP2C i CYP3A. Jednak na podstawie wyników badań klinicznych interakcji z lekami nie można wykluczyć indukcji enzymów metabolicznych przez telaprewir.

Badania in vitro wykazały, że telaprewir nie jest inhibitorem UGT1A9 lub UGT2B7. Badania in vitro rekombinowanego UGT1A3 wykazały, że telaprewir może hamować ten enzym. Znaczenie kliniczne tego zjawiska jest niejasne, ponieważ jednoczesne podawanie telaprewiru z pojedynczą dawką buprenorfiny, częściowym substratem UGT1A3 i zdrowymi dorosłymi ochotnikami, nie prowadziło do zwiększenia ekspozycji układowej na buprenorfinę. In vitro nie wykryto hamowania telaprewiru dehydrogenazy alkoholowej.

Transport białek. Według badań in vitro telaprewir jest inhibitorem nośników polipeptydowych anionów organicznych - OATP1 B 1 i OATP2 B 1.

Telaprewir nie zaobserwował hamowania in vitro nośników kationów organicznych (OCT) OCT2 lub nośników anionów organicznych (OAT) OAT1.

Telaprewir jest słabym inhibitorem in vitro rodziny białek MATE (multidrug and toxin extrusion), MATE1 i MATE2K, które są odpowiedzialne za oporność wielolekową i eliminację toksyn z komórki, z IC₅₀ Odpowiednio 28,3 i 32,5 μM. Znaczenie kliniczne tego efektu jest obecnie nieznane.

Po doustnym podaniu pojedynczej dawki 750 mg telaprewiru znakowanego 14 C zdrowym ochotnikom, 90% całkowitej radioaktywności wykryto w kale, moczu i wydychanym powietrzu przez 96 godzin Średnia wartość podawanej dawki radioaktywnej w kale wynosi 82%, w wydychanym powietrze - 9% i mocz - 1%. Stosunek niezmienionego telaprewiru znakowanego 14C i VRT-127394 w radioaktywności stwierdzonej w kale wynosi odpowiednio 31,8 i 18,7%.

Po spożyciu całkowity klirens całkowity wynosi 32,4 litra przy indywidualnej zmienności 27,2%. Średnia t_1/2 po doustnym podaniu pojedynczej dawki 750 mg telaprewiru wynosi 4–4,7 godziny.

Stężenie telaprewiru zwiększa się bardziej niż proporcjonalnie do dawki po pojedynczej dawce doustnej w zakresie od 375 do 1875 mg z posiłkami, prawdopodobnie z powodu nasycenia szlaków metabolicznych lub uwalniania białek transportowych.

Specjalne grupy pacjentów

Dzieci Obecnie brak danych dotyczących stosowania telaprewiru u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat.

Zaburzenia czynności nerek. Farmakokinetykę telaprewiru badano u ochotników z ujemnym wynikiem oznaczenia HCV z ciężką niewydolnością nerek (kreatynina Cl poniżej 30 ml / min) po przyjęciu pojedynczej dawki 750 mg. Średnia C_max a AUC telaprewir były odpowiednio wyższe o 10 i 21% w porównaniu z tymi samymi wskaźnikami u zdrowych ochotników.

Zaburzenia czynności wątroby. Telaprewir jest metabolizowany głównie w wątrobie. C_ss Telaprewir jest zmniejszony o 15% u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (stopień A, 5–6 punktów w skali Child-Pugh) w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami.

C_ss Telaprewir jest zmniejszony o 46% u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o umiarkowanym nasileniu (stopień B, 7–9 punktów w skali Child-Pugh) w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami.

Paul Dostosowanie dawki w zależności od płci pacjenta nie jest wymagane.

Wyścig Dane z analizy farmakokinetycznej wykazały, że rasa nie wpływa na stężenie telaprewiru we krwi.

Pacjenci w podeszłym wieku. Obecnie brak jest wystarczających danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania telaprewiru u pacjentów w wieku powyżej 65 lat.

Zastosowanie w geriatrii. Analiza farmakokinetyki populacyjnej u pacjentów zakażonych wirusem zapalenia wątroby typu C wykazała, że ​​w badanej grupie wiekowej (19–70 lat, 35 pacjentów w wieku 65 lat i starszych) wiek nie miał klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na telaprewir.

Stosowanie substancji Telaprevir

Leczenie przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu C genotypu 1 u dorosłych pacjentów z wyrównaną chorobą wątroby (w tym marskością wątroby) w skojarzeniu z peginterferonem alfa i rybawiryną: wcześniej nieleczonych terapią przeciwwirusową przeciw wirusowi zapalenia wątroby typu C; wcześniej leczony interferonem alfa (normalnym lub peginterferonem) w monoterapii lub w skojarzeniu z rybawiryną, w tym posiadanie poprzedniego nawrotu lub częściowej odpowiedzi na terapię lub brak odpowiedzi na terapię.

Telaprewiru nie można stosować w monoterapii z samym peginterferonem alfa lub samą rybawiryną.

Przeciwwskazania

Nadwrażliwość; Bezpieczeństwo i skuteczność telaprewiru u pacjentów w wieku poniżej 18 lat i powyżej 65 lat nie jest obecnie ustalona, ​​dlatego telaprewiru nie należy stosować w tych grupach pacjentów do czasu uzyskania dodatkowych danych Telaprewiru nie należy przyjmować jednocześnie z lekami, których klirens zależy od aktywności izoenzymu CYP3A, a wzrostowi stężenia w osoczu towarzyszą poważne i / lub zagrażające życiu zjawiska (tj. O wąskim indeksie terapeutycznym); Telaprewiru nie należy przyjmować jednocześnie ze środkami przeciwarytmicznymi IA, IC lub klasy III, z wyjątkiem lidokainy do podawania dożylnego; Telaprewiru nie należy przyjmować jednocześnie z lekami, które aktywują izoenzym CYP3A, ponieważ może temu towarzyszyć utrata efektu telaprewiru.

Leki, których nie można stosować jednocześnie z telaprewirem, wymieniono poniżej (patrz także „Interakcja”).

Leki, których nie można stosować jednocześnie z telaprewirem: α-blokery₁-adrenoreceptory (alfuzosyna); leki przeciwarytmiczne klasy IA, IC i III (amiodaron, beprydyl, flekainid, propafenon, chinidyna); leki przeciwhistaminowe (astemizol, terfenadyna); leki przeciwdrgawkowe (karbamazepina, fenobarbital, fenytoina); leki przeciwgruźlicze (ryfampicyna); pochodne alkaloidów sporyszu (dihydroergotamina, ergonowina, ergotamina, metyloergonowina); środki wpływające na motorykę przewodu pokarmowego (cyzapryd); leki ziołowe (leki Hypericum perforatum); inhibitory reduktazy HMG-forAl-CoA (lowastatyna, symwastatyna, atorwastatyna); leki nasenne (midazolam doustny, triazolam).

Ograniczenia w korzystaniu z

Telaprewir należy stosować ostrożnie w następujących przypadkach.

1. Przedłużając odstęp QT:

- wrodzone wydłużenie odstępu QT;

- uzyskał przedłużenie odstępu QT w historii;

- klinicznie istotna bradykardia (utrzymująca się częstość akcji serca poniżej 50 uderzeń / min);

- niewydolność serca ze spadkiem frakcji wyrzutowej lewej komory w historii;

- stosowanie leków, które mogą przedłużyć odstęp QT, ale których metabolizm jest nieco zależny od izoenzymu CYP3A4 (na przykład metadonu).

2. W obecności zaburzeń elektrolitowych (hipokaliemia, hipomagnezemia).

3. Przy podawaniu jednocześnie z substratami, nośniki polipeptydowe anionów organicznych (na przykład fluwastatyna, prawastatyna, rosuwastatyna, repaglinid).

Stosować w czasie ciąży i laktacji

Telaprewir nie wywiera działania teratogennego u szczurów i myszy i nie jest uważany za toksyczny dla rozwijającego się potomstwa tych gatunków.

Nie wiadomo, czy telaprewir jest wyświetlany z mlekiem kobiet. Z powodu możliwych działań niepożądanych telaprewiru na niemowlęta, karmienie piersią należy przerwać przed rozpoczęciem leczenia.

Kategoria działania na płód FDA - B.

Kategoria działania na płód FDA-X (w połączeniu z peginterferonem alfa i rybawiryną).

Działania niepożądane Telapreviru

Podczas przyjmowania telaprewiru wystąpiły następujące działania niepożądane z częstością ≥ 1%: niedokrwistość (≥ 5%), wysypka (≥ 5%), małopłytkowość, limfopenia, świąd (≥ 5%), nudności (≥ 5%), biegunka (≥5%) ).

Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania telaprewiru, uzyskane z badań klinicznych, są usystematyzowane w odniesieniu do każdego układu narządów, w zależności od częstotliwości występowania, przy użyciu następującej klasyfikacji: bardzo często (≥1 / 10); często (≥1 / 100, 1 - 56, 34%; zmęczenie - 56, 50%; świąd - 47, 28%; nudności - 39, 28%; niedokrwistość 1 - 36, 17%; biegunka - 26, 17%; wymioty - 13, 8%, hemoroidy - 12, 3%, dyskomfort odbytu - 11, 3%, perwersja smaku - 10, 3%, swędzenie analne - 6, 1%.

1 wysypka i niedokrwistość zgodnie z warunkami grupowania SSC (Special Search Categories).

Opis indywidualnych działań niepożądanych

Leukocyty. Leczenie peginterferonem alfa wiąże się ze spadkiem średniej wartości całkowitej liczby leukocytów, bezwzględnej liczby neutrofili i bezwzględnej liczby limfocytów. Duża liczba pacjentów otrzymujących leczenie telaprewirem zmniejszyła liczbę limfocytów o 499 / mm 3 lub mniej (15 w porównaniu z 5%). Zmniejszenie całkowitej liczby leukocytów do 1499 mm3 lub mniej było porównywalne (8 w porównaniu z 5%). Częstość zmniejszenia bezwzględnej liczby granulocytów obojętnochłonnych do 749 / mm3 i mniej u pacjentów, którzy otrzymywali tylko peginterferon alfa i rybawirynę wynosiła 15, w porównaniu do 12% u pacjentów, którzy otrzymywali leczenie skojarzone telaprewirem.

Płytki krwi. Leczenie peginterferonem alfa wiąże się ze spadkiem średniej liczby płytek krwi. Duża liczba pacjentów z terapią skojarzoną z telaprewirem wykazała zmniejszenie liczby płytek we wszystkich stopniach: 47 w porównaniu z 36%, którzy otrzymywali tylko peginterferon alfa i rybawirynę. U 3% pacjentów leczonych skojarzonym telaprewirem wystąpił spadek do 49999 / mm 3 lub mniej w porównaniu z 1% pacjentów, którzy otrzymywali tylko peginterferon alfa i rybawirynę.

Bilirubina U 41% pacjentów otrzymujących telaprewir, w porównaniu z 28% pacjentów stosujących wyłącznie peginterferon alfa i rybawirynę, nastąpił wzrost poziomu bilirubiny we wszystkich stopniach; u 4 i 2% pacjentów, poziom przekroczył VGN 2,6 razy. Poziom bilirubiny wzrósł najbardziej gwałtownie w ciągu pierwszych 1-2 tygodni przyjmowania telaprewiru, następnie ustabilizował się i powrócił do wartości wyjściowej między 12 a 16 tygodniem.

Kwas moczowy. Podczas całego okresu leczenia skojarzonego telaprewirem 73% pacjentów miało podwyższony poziom kwasu moczowego, w porównaniu z 29% pacjentów otrzymujących tylko peginterferon alfa i rybawirynę. Zmiany stężenia kwasu moczowego większe lub równe 12,1 mg / dl od wartości wyjściowych były również częstsze wśród pacjentów leczonych telaprewirem (7%), w porównaniu z pacjentami otrzymującymi tylko peginterferon alfa i rybawirynę (1%). Mniej niż 1% pacjentów miało klinicznie istotną dnę moczanową / dnawe zapalenie stawów; żaden z tych przypadków nie był poważny i nie prowadził do przerwania leczenia.

Dodatkowe dane z badań klinicznych

Analizując dodatkowe badanie (badanie C211), profil bezpieczeństwa leczenia skojarzonego telaprewirem w dawce 1125 mg dwa razy na dobę był podobny do profilu bezpieczeństwa pacjentów otrzymujących leczenie skojarzone telaprewirem w dawce 750 mg co 8 godzin.

Interakcja

Telaprewir jest metabolizowany głównie w wątrobie przez izoenzym CYP3A, a także jest substratem P-gp. Wszystkie leki metabolizowane przez ten izoenzym i / lub P-gp lub wpływające na jego aktywność mogą zmieniać farmakokinetykę telaprewiru.

Jednoczesne podawanie telaprewiru i leków, które są inhibitorami izoenzymu CYP3A i (lub) P-gp, może prowadzić do zwiększenia stężenia telaprewiru w osoczu krwi. Przyjmowanie telaprewiru może nasilać ogólnoustrojowe działanie leków metabolizowanych przez izoenzym CYP3A i / lub P-gp, które mogą nasilać lub wydłużać ich działanie terapeutyczne i niepożądane reakcje na leki. Według badań in vitro, telaprewir nie jest substratem nośników polipeptydowych anionów organicznych - OATP1 B 1 i OATP2 B 1, ale jest ich inhibitorem. Dlatego należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania telaprewiru i substratów nośników polipeptydowych anionów organicznych (na przykład fluwastatyny, prawastatyny, rosuwastatyny i repaglinidu).

Badania in situ indukcji in situ wykazały, że telaprewir nie jest induktorem izoenzymów CYP1A2, CYP2B6, CYP2C i CYP3A. Jednak na podstawie wyników badań klinicznych interakcji lekowych nie można wykluczyć indukcji enzymów metabolicznych przez telaprewir.

Leki, które są przeciwwskazane w tym samym czasie co telaprewir

Substraty izoenzymu CYP3A o wąskim zakresie terapeutycznym. Telaprewiru nie można stosować jednocześnie z lekami, które są substratami izoenzymu CYP3A i mają wąski zakres terapeutyczny. Może to prowadzić do zwiększenia stężenia tych leków w osoczu krwi i wystąpienia poważnych i (lub) zagrażających życiu działań niepożądanych, w tym zaburzenia rytmu serca (amiodaron, astemizol, beprydyl, cyzapryd, pimozyd, chinidyna, terfenadyna), skurcz naczyń obwodowych lub niedokrwienie (ergotamina, dihydroergotamina, ergonowina, metylergonina), miopatie, rabdomioliza (jod, irgonamina, ergonowina) działanie lub depresja oddechowa (doustny midazolam, triazolam), spadek ciśnienia krwi i zaburzenia rytmu serca (alfuzosyna i syldenafil, stosowane w leczeniu nadciśnienia płucnego). Telaprewiru nie można stosować jednocześnie z żadnymi lekami z leków przeciwarytmicznych klasy IA, IC lub klasy III, z wyjątkiem lidokainy do podawania dożylnego.

Ryfampicyna. Ryfampicyna zmniejsza AUC telaprewiru w osoczu o około 92%. Dlatego telaprewiru nie można stosować jednocześnie z ryfampicyną.

Leki na podstawie Hypericum perforatum (Hypericum perforatum). Akceptacja preparatów ziołowych na bazie Hypericum perforowanych jednocześnie z telaprewirem może zmniejszyć stężenie tego ostatniego w osoczu krwi. Dlatego leki ziołowe na bazie Hypericum perforatum nie mogą być stosowane jednocześnie z telaprewirem.

Karbamazepina, fenytoina i fenobarbital. Jednoczesne stosowanie telaprewiru i induktorów enzymów wątrobowych może prowadzić do zmniejszenia ekspozycji na telaprewir i możliwego zmniejszenia skuteczności. Potencjalne induktory izoenzymu CYP3A, takie jak karbamazepina, fenytoina i fenobarbital, są przeciwwskazane.

Induktory izoenzymu CYP3A o słabym i średnim działaniu. Należy unikać jednoczesnego stosowania potrójnej terapii i induktorów słabego i średniego izoenzymu CYP3A, w szczególności u pacjentów, którzy wcześniej nie mieli odpowiedzi na leczenie (częściowy lub całkowity brak odpowiedzi na leczenie peginterferonem alfa i rybawiryną), z wyjątkiem przypadków, gdy są specyficzne zalecenia dotyczące dawkowania.

Zalecenia dotyczące dawkowania leków wykazujących interakcję z telaprewirem

Poniżej przedstawiono zalecenia dotyczące dawkowania leków wykazujących interakcję z lekiem z telaprewirem. Zalecenia te opierają się na badaniach interakcji między lekami (oznaczonych *) lub przewidywaniu interakcji, z uwzględnieniem oczekiwanego stopnia interakcji i możliwości wystąpienia poważnych zdarzeń niepożądanych lub utraty skuteczności. Kierunek zmiany (wzrost, spadek, bez zmian) każdego wskaźnika farmakokinetycznego odpowiada wartości geometrycznego średniego wskaźnika farmakokinetycznego, który jest wyższy, niższy lub mieści się w zakresie 80-125% wskaźnika początkowego przy CI 90%.

Większość badań dotyczących interakcji leku przeprowadzono podczas przyjmowania telaprewiru w 2 tabl. 375 mg co 8 godzin, biorąc pod uwagę fakt, że w stanie równowagi AUC _0–24 było takie samo, niezależnie od tego, czy dawka dobowa 2250 mg została przyjęta w trzech (750 mg co 8 godzin) czy dwóch (1125 mg 2 razy dziennie), interakcja leku telaprewiru z innymi lekami nie powinna zależeć od schematu dawkowania.

Podaje się klasę leków towarzyszących / nazwę Dalekiego Wschodu, wpływ na ekspozycję, komentarze kliniczne.

Alfentanil, fentanyl (w tym przedłużone transdermalne lub przezśluzówkowe preparaty fentanylu). Zwiększenie stężenia alfentanylu, zwiększenie stężenia fentanylu. W tym samym czasie, gdy przyjmuje się telaprewir z alfentanilem lub fentanylem, zaleca się uważne monitorowanie działań niepożądanych i stanu klinicznego pacjenta (w tym możliwej manifestacji niewydolności oddechowej).

Lidokaina (układowa). Zwiększone stężenie lidokainy (hamowanie izoenzymu CYP3A). Konieczne jest zachowanie ostrożności i monitorowanie stanu pacjenta dzięki wprowadzeniu lidokainy.

Digoksyna *. Zwiększona ekspozycja na digoksynę - AUC - 1,85 (1,7–2), С_max - 1,5 (1,36–1,65) (wpływ na transport P-gp w jelicie). Jednocześnie wzrasta stężenie digoksyny telaprewiru. Należy przepisać najmniejszą dawkę digoksyny. Należy monitorować stężenie digoksyny w surowicy, a dawkę digoksyny należy zwiększać w celu osiągnięcia pożądanego efektu klinicznego.

Klarytromycyna, erytromycyna, telitromycyna, troleandomycyna. Zwiększone stężenie telaprewiru; wzrost stężenia antybiotyków (hamowanie izoenzymu CYP3A). Stężenia telaprewiru i antybiotyków mogą zwiększać się wraz z ich jednoczesnym stosowaniem. Należy zachować ostrożność, aby monitorować stan pacjenta podczas przepisywania telaprewiru i antybiotyków. Istnieją przypadki wydłużenia odstępu QT podczas przyjmowania klarytromycyny i erytromycyny. Opisano również przypadki częstoskurczu komorowego typu „piruet” podczas przyjmowania go z klarytromycyną i erytromycyną. Opisano przypadki wydłużenia odstępu QT z jednoczesnym podawaniem telaprewiru z telitromycyną.

Warfaryna. Zwiększenie lub zmniejszenie stężenia warfaryny (modulacja enzymów metabolicznych). Podczas przyjmowania telaprewiru i warfaryny stężenie warfaryny może się różnić. Jednocześnie zaleca się przyjmowanie tych leków w celu monitorowania INR.

Dabigatran. Zwiększenie stężenia dabigatranu; stężenie telaprewiru pozostaje niezmienione (wpływ na transport P-gp w jelicie). Jednoczesne przyjmowanie telaprewiru i dabigatranu należy przepisywać ostrożnie. Jednocześnie należy monitorować stan kliniczny pacjenta.

Karbamazepina, fenobarbital, fenytoina. Zmniejszone stężenie telaprewiru; zwiększone stężenie karbamazepiny; zmniejszenie lub zwiększenie stężenia fenytoiny; zmniejszenie lub zwiększenie stężenia fenobarbitalu (indukcja izoenzymu CYP3A z lekami przeciwdrgawkowymi i hamowanie izoenzymu CYP3A przez telaprewir). Przy jednoczesnym stosowaniu leków przeciwdrgawkowych i telaprewiru stężenia leków przeciwdrgawkowych mogą się zmieniać, a stężenie telaprewiru może się zmniejszać. Jednoczesne przyjmowanie telaprewiru i leków przeciwdrgawkowych jest przeciwwskazane, ponieważ jednoczesne przyjmowanie tych leków może zmniejszyć efekt terapeutyczny telaprewiru.

Escitalopram *, trazodon. Stężenie telaprewiru pozostaje niezmienione; zmniejszenie ekspozycji na escitalopram - AUC - 0,65 (0,6–0,7), С_max - 0,7 (0,65–0,76), С_min - 0,58 (0,52–0,64) (nieznany jest mechanizm interakcji); wzrost stężenia trazodonu (nieznany mechanizm interakcji). Stężenie escytalopramu podczas przyjmowania go z telaprewirem zmniejsza się. SSRI, w szczególności escitalopram, mają szeroki zakres terapeutyczny, natomiast przyjmowanie ich z telaprewirem może wymagać dostosowania dawki. Przyjmowanie trazodonu razem z telaprewirem może zwiększać stężenie trazodonu w osoczu, co może prowadzić do takich działań niepożądanych jak nudności, zawroty głowy, spadek ciśnienia krwi i omdlenia. Jednoczesne przyjmowanie trazodonu i telaprewiru należy przepisywać ostrożnie i należy rozważyć możliwość zmniejszenia dawki trazodonu.

Ketokonazol *, itrakonazol, pozakonazol, worykonazol. Zwiększenie ekspozycji na ketokonazol (200 mg) - AUC - 2,25 (1,93–2,61), С_max - 1,75 (1,51–2,03); zwiększenie ekspozycji na ketokonazol (400 mg) - AUC - 1,46 (1,35–1,58), С_max - 1,23 (1,14–1,33); zwiększenie ekspozycji na telaprewir (w przypadku stosowania z ketokonazolem 400 mg) - AUC - 1,62 (1,45–1,81), C_max - 1,24 (1,1–1,41); zwiększone stężenie itrakonazolu; zwiększone stężenie pozakonazolu; zwiększenie lub zmniejszenie stężenia worykonazolu (hamowanie izoenzymu CYP3A4). Przy jednoczesnym stosowaniu ketokonazolu zwiększa stężenie telaprewiru w osoczu krwi. Ogólnoustrojowe stosowanie itrakonazolu lub pozakonazolu z telaprewirem może zwiększyć stężenie tego ostatniego w osoczu krwi. Z kolei telaprewir może zwiększać stężenie itrakonazolu, ketokonazolu lub pozakonazolu w osoczu krwi. W razie potrzeby nie zaleca się stosowania wspólnego dawkowania itrakonazolu lub ketokonazolu w dużych dawkach (> 200 mg). Opisano przypadki wydłużenia odstępu QT i wystąpienia częstoskurczu komorowego typu „piruet” podczas przyjmowania go z worykonazolem i pozakonazolem. Opisano również przypadki wydłużenia odstępu QT podczas przyjmowania go z ketokonazolem. Ze względu na fakt, że duża liczba enzymów bierze udział w metabolizmie worykonazolu, jego interakcja z telaprewirem jest trudna do przewidzenia. Vorikonazol nie powinien być przepisywany pacjentom otrzymującym telaprewir. Przyjmowanie worykonazolu jest uzasadnione tylko wtedy, gdy korzyści z jego przyjęcia przeważają nad możliwym ryzykiem.

Domperidon. Zwiększone stężenie domperidonu (hamowanie izoenzymu CYP3A). Stężenie domperidonu może wzrosnąć podczas przyjmowania z telaprewirem. Nie należy przyjmować domperidonu w tym samym czasie co telaprewir.

Kolchicyna Zwiększone stężenie kolchicyny (hamowanie izoenzymu CYP3A). Kolchicyny nie należy podawać jednocześnie z telaprewirem u pacjentów z niewydolnością wątroby i nerek, ponieważ może to prowadzić do zwiększenia toksyczności kolchicyny. Pacjentom z prawidłową czynnością wątroby i nerek zaleca się czasowe zaprzestanie przyjmowania kolchicyny lub krótkiego cyklu kolchicyny ze zmniejszeniem dawki.

Ryfabutyna. Zmniejszone stężenie telaprewiru; zwiększenie stężenia ryfabutyny (indukcja izoenzymu CYP3A przez ryfabutynę, hamowanie izoenzymu CYP3A przez telaprewir). Jednocześnie przyjmując telaprewir i ryfabutynę, stężenie tego pierwszego może się zmniejszyć, a drugie - wzrosnąć. Ze względu na niższe stężenia telaprewir może być mniej skuteczny. Jednoczesne przyjmowanie telaprewiru i ryfabutyny nie jest zalecane.

Ryfampicyna. Zmniejszenie ekspozycji na telaprewir - AUC - 0,08 (0,07–0,11), С_max - 0,14 (0,11–0,18); zwiększenie stężenia ryfampicyny (indukcja izoenzymu CYP3A przez ryfabutynę, hamowanie izoenzymu CYP3A za pomocą telaprewiru). Jednoczesne stosowanie telaprewiru i ryfampicyny jest przeciwwskazane.

Kwetiapina. Zwiększone stężenie kwetiapiny. Jednoczesne stosowanie kwetiapiny i telaprewiru może nasilać ogólnoustrojowe działanie kwetiapiny. Dawkę kwetiapiny należy znacznie zmniejszyć, jeśli jest stosowana jednocześnie z telaprewirem.

Alprazolam *, midazolam pozajelitowy *, midazolam doustny *, triazolam doustny. Zwiększenie ekspozycji na alprazolam - AUC - 1,35 (1,23–1,49), C_max - 0,97 (0,92–1,03); zwiększenie ekspozycji na midazolam (wstrzyknięcie w / w) AUC - 3,4 (3,04–3,79), С_max - 1,02 (0,8–1,31); zwiększenie ekspozycji na midazolam (podawanie doustne) AUC - 8,96 (7,75–10,35), C_max - 2,86 (2,52–3,25); wzrost stężenia triazolamu (hamowanie izoenzymu CYP3A4). Przy jednoczesnym stosowaniu alprazolamu i telaprewiru ogólnoustrojowe działanie alprazolamu zwiększa się o 35%. Konieczne jest monitorowanie stanu klinicznego pacjenta. Dzięki łącznemu stosowaniu pozajelitowego midazolamu i telaprewiru ogólnoustrojowe działanie midazolamu zwiększa się 3,4 razy. Leki te mogą być stosowane razem tylko w warunkach, w których zapewnia się kontrolę stanu klinicznego pacjenta i niezbędnego leczenia w przypadku depresji oddechowej i / lub długotrwałego działania uspokajającego. Należy rozważyć zmniejszenie dawki midazolamu, zwłaszcza jeśli jest on stosowany wielokrotnie. Jednoczesne przyjmowanie doustnego midazolamu i triazolamu z telaprewirem jest przeciwwskazane.

Zolpidem (środek uspokajający nie będący benzodiazepiną) *. Zmniejszenie ekspozycji na zolpidem - AUC - 0,53 (0,45–0,64), С_max - 0,58 (0,52–0,66) (nieznany jest mechanizm interakcji). W przypadku jednoczesnego stosowania telaprewiru ekspozycja ogólnoustrojowa na zolpidem jest zmniejszona o 47%. Zaleca się monitorowanie stanu klinicznego pacjenta i dostosowanie dawki zolpidemu, aby osiągnąć pożądany efekt kliniczny.

Amlodypina *, diltiazem, felodypina, nikardypina, nifedypina, nisoldypina, werapamil. Zwiększona ekspozycja na amlodypinę - AUC - 2,79 (2,58–3,01), C_max - 1,27 (1,21–1,33) (hamowanie izoenzymu CYP3A); zwiększone stężenie BPC (hamowanie izoenzymu CYP3A i / lub wpływ na transport P-gp w jelicie). W przypadku jednoczesnego stosowania telaprewiru ekspozycja ogólnoustrojowa na amlodypinę wzrasta 2,8 razy. Należy zachować ostrożność i rozważyć możliwość zmniejszenia dawki amlodypiny. Zaleca się monitorowanie stanu klinicznego pacjenta. W przypadku jednoczesnego stosowania z telaprewirem stężenie innych BPC może wzrosnąć. Należy zachować ostrożność. Zaleca się monitorowanie stanu klinicznego pacjenta.

Systemowy - deksametazon; inhalacja / donosowo - flutikazon, budezonid. Zmniejszone stężenie telaprewiru (indukcja izoenzymu CYP3A); wzrost stężenia flutikazonu i budezonidu (hamowanie izoenzymu CYP3A). Ogólnoustrojowy deksametazon aktywuje izoenzym CYP3A i może zmniejszać telaprewir w osoczu. Może to prowadzić do utraty działania terapeutycznego telaprewiru. To połączenie powinno być podejmowane z ostrożnością lub rozważenie możliwości przyjmowania leków alternatywnych. Przy jednoczesnym przyjmowaniu flutykazonu lub budezonidu z telaprewirem możliwe jest zwiększenie stężenia flutykazonu i budezonidu we krwi, co prowadzi do znacznego zmniejszenia stężenia kortyzolu w surowicy. Nie zaleca się przyjmowania flutykazonu lub budezonidu razem z telaprewirem. Przyjmowanie flutykazonu lub budezonidu jednocześnie z telaprewirem jest uzasadnione tylko wtedy, gdy korzyści z przyjmowania tych leków przeważają nad możliwym ryzykiem.

Blokery receptora endoteliny

Bosentan Zwiększone stężenia bozentanu; zmniejszenie stężenia telaprewiru (indukcja izoenzymu CYP3A przez bozentan, hamowanie izoenzymu CYP3A przez telaprewir). W przypadku jednoczesnego stosowania telaprewiru stężenie bozentanu może wzrosnąć. Należy zachować ostrożność. Zaleca się monitorowanie stanu klinicznego pacjenta.

Leczenie HIV: inhibitory proteazy HIV

Atazanawir / Ritonavir *. Zmniejszenie ekspozycji na telaprewir - AUC - 0,8 (0,76–0,85), С_max - 0,79 (0,74–0,84), С_min - 0,85 (0,75–0,98); zwiększenie ekspozycji na atazanawir - AUC - 1,17 (0,97–1,43), C_max - 0,85 (0,73–0,98), С_min - 1,85 (1,4–2,44) (hamowanie izoenzymu CYP3A przez telaprewir). W badaniu interakcji lekowych u zdrowych ochotników jednoczesnemu przyjmowaniu telaprewiru z atazanawirem / rytonawirem towarzyszyło zmniejszenie ogólnoustrojowego działania telaprewiru w stanie równowagi o 20% i zwiększenie ogólnoustrojowego działania atazanawiru w stanie równowagi o 17%. Zaleca się kliniczne i laboratoryjne monitorowanie stężenia bilirubiny.

Darunawir / Ritonavir *. Zmniejszenie ekspozycji na telaprewir - AUC - 0,65 (0,61–0,69), С_max - 0,64 (0,61–0,67), С_min - 0,68 (0,63–0,74); zmniejszenie ekspozycji darunawiru - AUC - 0,6 (0,57–0,63), С_max - 0,6 (0,56–0,64), С_min - 0,58 (0,52–0,63) (nieznany jest mechanizm interakcji). W badaniu interakcji lekowych u zdrowych ochotników jednoczesnemu stosowaniu telaprewiru z darunawirem / rytonawirem towarzyszyło zmniejszenie ogólnego działania telaprewiru w stanie równowagi o 35% i zmniejszenie ogólnoustrojowego działania darunawiru w stanie równowagi o 40%. Nie zaleca się jednoczesnego podawania darunawiru / rytonawiru i telaprewiru (patrz „Środki ostrożności”).

Fosamprenawir / rytonawir *. Zmniejszenie ekspozycji na telaprewir - AUC - 0,68 (0,63–0,72), С_max - 0,67 (0,63–0,71), С_min - 0,7 (0,64–0,77); Zmniejszenie ekspozycji na amprenawir - AUC - 0,53 (0,49–0,58), С_max - 0,65 (0,59–0,7), С_min - 0,44 (0,4–0,5) (nieznany jest mechanizm interakcji). W badaniu interakcji lekowych u zdrowych ochotników stosowaniu telaprewiru z fosamprenawirem / rytonawirem towarzyszyło 32% zmniejszenie ogólnoustrojowej ekspozycji na telaprewir w stanie równowagi i 47% zmniejszenie ogólnoustrojowej ekspozycji na fosamprenawir w stanie równowagi. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania fosamprenawiru / rytonawiru i telaprewiru (patrz „Środki ostrożności”).

Lopinawir / rytonawir *. Zmniejszenie ekspozycji na telaprewir - AUC - 0,46 (0,41–0,52), С_max - 0,47 (0,41–0,52), С_min - 0,48 (0,4–0,56); ekspozycja na lopinawir - niezmieniona - AUC - 1,06 (0,96–1,17), С_max - 0,96 (0,87–1,05), C_min - 1,14 (0,96–1,36) (nieznany jest mechanizm interakcji). W badaniu interakcji leków u zdrowych ochotników jednoczesnemu przyjmowaniu telaprewiru z lopinawirem / rytonawirem towarzyszyło 54% zmniejszenie ogólnoustrojowej ekspozycji na telaprewir w stanie równowagi, a ogólnoustrojowe działanie lopinawiru w stanie równowagi nie uległo zmianie. Nie zaleca jednoczesnego podawania lopinawiru / rytonawiru i telaprewiru (patrz „Środki ostrożności”).

Leczenie HIV: inhibitory odwrotnej transkryptazy

Efavirenz *. Zmniejszenie ekspozycji na telaprewir (1125 mg co 8 godzin) - AUC - 0,82 (0,73–0,92), C_max - 0,86 (0,76–0,97), С_min - 0,75 (0,66–0,86); zmniejszenie ekspozycji na efawirenz (+ telaprewir 1125 mg co 8 godzin) - AUC - 0,82 (0,74–0,9), C_max - 0,76 (0,68–0,85), С_min - 0,9 (0,81–1,01) (indukcja izoenzymu CYP3A przez efawirenz). W badaniu interakcji lekowych u zdrowych ochotników jednoczesnemu przyjmowaniu telaprewiru (1125 mg co 8 godzin) jednocześnie z efawirenzem następowało zmniejszenie ekspozycji ogólnoustrojowej na efawirenz w stanie równowagi o 18%, a ogólnoustrojowa ekspozycja na telaprewir w stanie równowagi zmniejszyła się o 18% w porównaniu z przyjmowaniem telaprewiru w 750 dawkach mg co 8 godzin

Etrawiryna. Zmniejszenie ekspozycji na telaprewir (750 mg co 8 godzin) - AUC - 0,84 (0,71–0,98), C_max - 0,9 (0,79–1,02), C_min - 0,75 (0,61–0,92); ekspozycja na etrawirynę (+ 750 mg telaprewiru co 8 godzin) - bez zmian - AUC - 0,94 (0,85–1,04), C_max - 0,93 (0,84–1,03), C_min - 0,97 (0,86–1,1). W badaniach interakcji leków u zdrowych ochotników wykazano, że C_ss Telaprewir w osoczu zmniejsza się o 16%, co nie jest uważane za klinicznie istotne. Nie wykryto klinicznie istotnego wpływu tej interakcji leku na stężenie etrawiryny w osoczu. Podczas przyjmowania etrawiryny i telaprewiru nie jest konieczne dostosowanie dawki.

Rilpiwiryna. Zmniejszenie ekspozycji na telaprewir (750 mg co 8 godzin) - AUC - 0,95 (0,76–1,18), C_max - 0,97 (0,79–1,21), C_min - 0,89 (0,67–1,18); zwiększenie ekspozycji na rylpiwirynę (+ telaprewir 750 mg co 8 godzin) - AUC - 1,78 (1,44–2,2), С_max - 1,49 (1,2–1,84), С_min - 1,93 (1,55–2,41). W badaniu interakcji leków u zdrowych ochotników podczas przyjmowania telaprewiru i rylpiwiryny C_ss telaprewir zmniejszył się o 5%, C_ss Rylpiwiryna w osoczu wzrosła o 1,78 razy. Różnice te nie są uważane za istotne klinicznie. Nie ma konieczności dostosowania dawki podczas stosowania rylpiwiryny i telaprewiru.

Fumaran dizoproksylu tenofowiru. Narażenie telaprewiru - bez zmian - AUC - 1 (0,94–1,07), С_max - 1,01 (0,96–1,05), С_min - 1,03 (0,93–1,14); zwiększenie ekspozycji na fumaran tenofowiru dizoproksylu - AUC - 1,3 (1,22–1,39), C_max - 1,3 (1,16–1,45), С_min - 1,41 (1,29–1,54) (wpływ na transport P-gp w jelicie). W badaniu interakcji leków u zdrowych ochotników jednoczesnemu przyjmowaniu telaprewiru z fumaranem tenofowiru dizoproksylu towarzyszyło zwiększenie ekspozycji ogólnoustrojowej na fumaran tenofowiru dizoproksylu o około 30%. Zaleca się uważne monitorowanie stanu klinicznego i parametrów laboratoryjnych pacjenta.

Abakawir, zydowudyna. Nie badano interakcji. Wpływ telaprewiru na UDP-GT nie może zostać oceniony. Telaprewir może wpływać na stężenie abakawiru i zydowudyny we krwi.

Integrase Molecular Chain Transfer Inhibitor

Raltegrawir. Narażenie telaprewiru - bez zmian - AUC - 1,07 (1–1,15), С_max - 1,07 (0,98–1,16), С_min - 1,14 (1,04–1,26); zwiększenie ekspozycji na raltegrawir - AUC - 1,31 (1,03–1,67), С_max - 1,26 (0,97–1,62), C_min - 1,78 (1,26–2,53). Nie ma konieczności dostosowania dawki podczas przyjmowania raltegrawiru i telaprewiru.

Inhibitory reduktazy HMG-CoA

Atorwastatyna *. Zwiększona ekspozycja na atorwastatynę - AUC - 7,88 (6,82–9,07), C_max - 10,3 (8,74–12.85) (hamowanie izoenzymu CYP3A4). W przypadku jednoczesnego stosowania telaprewiru, ogólnoustrojowe działanie atorwastatyny zwiększa się 8 razy. Jednoczesne stosowanie atorwastatyny i telaprewiru jest przeciwwskazane.

Fluwastatyna, prawastatyna, rosuwastatyna. Zwiększona ekspozycja na statynę. Zaleca się jednoczesne podawanie z ostrożnością. Przy jednoczesnym przyjmowaniu należy monitorować stan kliniczny pacjenta. Zobacz także „Przeciwwskazania”, aby uzyskać listę inhibitorów reduktazy HMG-CoA, które są przeciwwskazane w tym samym czasie co telaprewir.

Etynyloestradiol *, noretyndron. Zmniejszenie ekspozycji na etynyloestradiol - AUC - 0,72 (0,69–0,75), С_max - 0,74 (0,68–0,8), С_min - 0,67 (0,63–0,71); ekspozycja na noretyndron - bez zmian - AUC - 0,89 (0,86–0,93), С_max - 0,85 (0,81–0,89), С_min - 0,94 (0,87–1) (nieznany jest mechanizm interakcji). W przypadku jednoczesnego stosowania telaprewiru ekspozycja ogólnoustrojowa na etynyloestradiol jest zmniejszona o 28%. Podczas stosowania środków antykoncepcyjnych opartych na estrogenach podczas leczenia telaprewirem należy wybrać alternatywne, niehormonalne metody antykoncepcji. Jeśli pacjent otrzymuje hormonalną terapię zastępczą estrogenem, należy monitorować objawy kliniczne niedoboru estrogenu.

Cyklosporyna *, syrolimus, takrolimus *. Zwiększona ekspozycja na cyklosporynę - AUC - 4,64 (3,9–5,51), C_max - 1,32 (1,08–1,6); zwiększona ekspozycja na syrolimus; zwiększenie ekspozycji na takrolimus - AUC - 70,3 (52,9–93,4), С_max - 9,35 (6,73–13) (hamowanie izoenzymu CYP3A, hamowanie białek transportowych. W przypadku jednoczesnego przyjmowania telaprewiru, stężenia cyklosporyny, syrolimusu i takrolimusu w osoczu mogą znacznie wzrosnąć. W tym przypadku znacznie zmniejszyć dawkę leków immunosupresyjnych i zwiększyć odstępy między dawkami Zaleca się kontrolowanie stężenia leków immunosupresyjnych we krwi, czynności nerek i działań niepożądanych leków immunosupresyjnych Takrolimus może wydłużać odstęp QT Nie jest zalecany dla kandydatów do transplantacji telaprewiru organizacja (patrz „Środki ostrożności”).

Salmeterol. Zwiększone stężenie salmeterolu (hamowanie izoenzymu CYP3A). Przy jednoczesnym stosowaniu telaprewiru stężenie salmeterolu może wzrosnąć. Jednoczesny odbiór telaprewiru i salmeterolu nie jest zalecany. Ta kombinacja może zwiększać ryzyko wystąpienia działań niepożądanych salmeterolu w układzie sercowo-naczyniowym, w tym wydłużenie odstępu QT, kołatanie serca i częstoskurcz zatokowy.

Środki hipoglikemiczne do podawania doustnego

Repaglinid. Zwiększ ekspozycję na repaglinid. Zaleca się jednoczesne przyjmowanie tych leków z ostrożnością. Przy jednoczesnym przyjmowaniu należy monitorować stan kliniczny pacjenta.

Metadon. Zmniejszenie ekspozycji na R-metadon - AUC - 0,71 (0,66–0,76), С_max - 0,71 (0,66–0,76), С_min - 0,69 (0,64–0,75) (brak wpływu na stężenie niezwiązanego R-metadonu. Przemieszczenie metadonu z związku z białkami osocza). W przypadku jednoczesnego stosowania telaprewiru stężenie metadonu zmniejsza się o 29%. Na początku jednoczesnego stosowania telaprewiru dostosowanie dawki metadonu nie jest wymagane. Niemniej jednak zaleca się monitorowanie stanu klinicznego pacjentów, ponieważ podczas leczenia podtrzymującego niektórzy pacjenci mogą wymagać dostosowania dawki metadonu. Opisano przypadki wydłużenia odstępu QT i wystąpienia częstoskurczu komorowego typu „piruet” podczas przyjmowania go z metadonem.

Buprenorfina. Ekspozycja na buprenorfinę - niezmieniona - AUC - 0,96 (0,84–1,1), С_max - 0,8 (0,69–0,93), С_min - 0,94 (0,87–1,3). Nie ma konieczności dostosowania dawki podczas przyjmowania buprenofiny i telaprewiru.

Sildenafil, tadalafil, wardenafil. Zwiększenie stężenia inhibitora PDE-5 (hamowanie izoenzymu CYP3A). Nie zaleca się jednoczesnego stosowania syldenafilu i wardenafilu z telaprewirem. W leczeniu zaburzeń erekcji można ostrożnie przyjmować tadalafil w pojedynczej dawce nie większej niż 10 mg (nie więcej niż 1 raz na 72 godziny). Jednocześnie działania niepożądane inhibitorów PDE-5 powinny być dokładnie kontrolowane. W leczeniu nadciśnienia płucnego jednoczesne podawanie syldenafilu lub tadalafilu i telaprewiru jest przeciwwskazane.

Inhibitory pompy protonowej

Esomeprazol. Narażenie telaprewiru - bez zmian - AUC - 0,98 (0,91–1,05), C_max - 0,95 (0,86–1,06). Ponieważ esomeprazol nie wpływa na telaprewir w osoczu, inhibitory pompy protonowej można przyjmować bez dostosowywania dawki.

Przedawkowanie

Objawy: Podczas przyjmowania telaprewiru w dawce 1875 mg co 8 godzin przez 4 dni obserwowano następujące działania niepożądane: nudności, bóle głowy, biegunka, utrata apetytu, perwersja smaku i wymioty.

Leczenie: nie ma swoistego antidotum na telaprewir. Leczenie przedawkowania obejmuje ogólne środki wspomagające, w tym monitorowanie objawów życiowych i stanu klinicznego pacjenta. Jeśli to konieczne, niesączoną substancję czynną usuwa się przez stymulowanie wymiotów lub przemywanie żołądka. Skuteczny jest również odbiór węgla aktywnego.

Nie wiadomo, czy telaprewir jest usuwany przez dializę otrzewnową lub hemodializę.

Droga podania

Środki ostrożności dotyczące substancji telaprewir

Ogólne. Telaprewir należy stosować wyłącznie w połączeniu z peginterferonem alfa i rybawiryną, w przeciwnym razie leczenie będzie nieskuteczne. Nie można zmniejszyć dawki telaprewiru Może to prowadzić do niepowodzenia leczenia.

Telaprewiru nie można stosować w monoterapii z samym peginterferonem alfa lub samą rybawiryną.

Przed rozpoczęciem leczenia telaprewirem należy zapoznać się z instrukcjami stosowania peginterferonu alfa i rybawiryny. Brak danych klinicznych dotyczących stosowania telaprewiru u pacjentów, u których nie uzyskano efektu terapii, w tym inhibitora proteazy HCV NS3 / 4A lub ponownego podania. Jeśli konieczne jest przerwanie stosowania telaprewiru z powodu wystąpienia poważnych niepożądanych działań niepożądanych leków lub niewystarczającej odpowiedzi wirusologicznej, nie jest możliwe wznowienie leczenia telaprewirem.

Wysypka Leczenie kombinacją telaprewiru, peginterferonu alfa i rybawiryny wykazało ciężkie postacie reakcji skórnych (w tym toksyczną martwicę naskórka), które potencjalnie mogą zagrozić życiu pacjenta lub spowodować śmierć. Skutki śmiertelne obserwowano u pacjentów z postępującą wysypką, której towarzyszyły objawy ogólnoustrojowe, kontynuując przyjmowanie telaprewiru w ramach terapii skojarzonej po wykryciu ciężkiej wysypki.

Podczas kontrolowanych placebo badań klinicznych fazy 2 i 3 obserwowano przypadki wysypki z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (zespół DRESS) u 0,4% pacjentów. Przypadki zespołu Stevensa-Johnsona zgłaszano u mniej niż 0,1% pacjentów. We wszystkich przypadkach wysypka została rozwiązana po zaprzestaniu leczenia. Pacjent powinien zostać poinformowany o prawdopodobieństwie wystąpienia ciężkiej wysypki i konieczności konsultacji z lekarzem w przypadku pojawienia się nowych zmian lub nasilenia już istniejącej wysypki.

Zalecenia dotyczące oceny ciężkości i korekty wysypki

Łagodna wysypka Zlokalizowana wysypka i / lub miejscowa wysypka ze zmianą na ograniczonej części powierzchni ciała (może pojawić się na kilku izolowanych obszarach ciała). Postęp wysypki należy monitorować do momentu całkowitego ustąpienia objawów.

Wysypka umiarkowana. Rozproszona wysypka pokrywająca ≤50% powierzchni ciała. Postęp wysypki lub objawy ogólnoustrojowe należy monitorować aż do zniknięcia wysypki. Zastanów się nad poradą dermatologa. Jeśli wysypka postępuje, rozważ przerwanie telaprewiru. Jeśli umiarkowanie ciężka wysypka nadal się rozwija i nie ustępuje w ciągu 7 dni po odstawieniu telaprewiru, należy przerwać stosowanie rybawiryny. Może być konieczne przerwanie przyjmowania rybawiryny wcześniej, jeśli wysypka postępuje znacząco po odstawieniu telaprewiru. Peginterferon alfa można kontynuować, z wyjątkiem przypadków, w których z powodów medycznych należy przerwać stosowanie peginterferonu alfa. W przypadku progresji wysypki o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego (ze zmianą> 50% powierzchni ciała), konieczne jest ostatecznie przerwanie przyjmowania telaprewiru.

Ciężka wysypka. Wysypka dotyczy> 50% powierzchni ciała lub jest związana z istotnymi objawami ogólnoustrojowymi, pęcherzami, pęcherzami, owrzodzeniami na błonach śluzowych, uszkodzeniem narządów docelowych, odwarstwieniem naskórka. Należy natychmiast przerwać przyjmowanie telaprewiru, skonsultować się z dermatologiem, monitorować stan pacjenta, aż do zniknięcia wysypki. Leczenie rybawiryną i peginterferonem alfa można kontynuować. Jeśli nie nastąpi poprawa stanu pacjenta w ciągu 7 dni po odstawieniu telaprewiru, zaleca się jednoczesne lub sekwencyjne tymczasowe lub trwałe odstawienie rybawiryny i (lub) peginterferonu alfa. Ze względów medycznych może być konieczne wcześniejsze przerwanie lub przerwanie podawania rybawiryny i (lub) peginterferonu alfa.

Rozpoznanie lub podejrzenie uogólnionej pęcherzowej wysypki, zespołu DRESS, zespołu Stevensa-Johnsona / toksycznej martwicy naskórka, ostrych uogólnionych krostek egzomantycznych, polimorficznego wysiękowego rumienia. Objawy zespołu Stevensa-Johnsona: częsta, ciężka wysypka ze złuszczaniem się skóry, której może towarzyszyć gorączka, objawy grypopodobne, pęcherze w jamie ustnej, okolicy oczu i / lub narządach płciowych. Należy natychmiast przerwać stosowanie telaprewiru, peginterferonu alfa i rybawiryny i skonsultować się z dermatologiem. Konieczne jest również rozważenie możliwości anulowania innych akceptowanych leków z działaniami niepożądanymi w postaci ciężkiej wysypki skórnej.

Nie można wznowić leczenia telaprewirem po jego anulowaniu.

Niedokrwistość Zastosowanie telaprewiru w połączeniu z peginterferonem alfa i rybawiryną zwiększa częstość występowania niedokrwistości, w tym ciężki. Zaleca się monitorowanie stężenia Hb przed iw trakcie terapii.

W przypadku anulowania rybawiryny z powodu rozwoju niedokrwistości, leczenie telaprewirem należy również przerwać. Po odstawieniu telaprewiru z powodu rozwoju niedokrwistości, pacjenci mogą kontynuować leczenie rybawiryną i peginterferonem alfa w wyznaczonym okresie.

Leczenie rybawiryną można wznowić zgodnie z zaleceniami dotyczącymi stosowania rybawiryny. Nie można zmniejszyć dawki telaprewiru i wznowić leczenia telaprewirem, jeśli zostanie anulowany.

Niedokrwistość Zgłaszano występowanie niedokrwistości podczas stosowania peginterferonu alfa i rybawiryny. Dodanie telaprewiru do peginterferonu alfa i rybawiryny wiąże się z dodatkowym zmniejszeniem stężenia Hb. Zmniejszenie poziomu Hb wystąpiło podczas pierwszych 4 tygodni leczenia, osiągając najniższe wartości pod koniec leczenia telaprewirem. Po odstawieniu telaprewiru zawartość Hb stopniowo powracała do poziomów obserwowanych dla peginterferonu alfa i rybawiryny. Wartości Hb ≤10 g / dl obserwowano u 36% pacjentów otrzymujących leczenie skojarzone telaprewirem w porównaniu z 17% pacjentów otrzymujących tylko peginterferon alfa i rybawirynę. W badaniach klinicznych obserwowano wcześniejszy spadek stężenia Hb ≤ 10 g / dl u pacjentów otrzymujących leczenie skojarzone telaprewirem w porównaniu z pacjentami otrzymującymi peginterferon alfa i rybawirynę: 56 dni (zakres 8–365 dni) w porównaniu z 63 dniami (zakres 13 –341 dni). Wartości Hb 3;

- bezwzględna liczba neutrofili> 1500 / mm3;

- odpowiednio kontrolowana czynność tarczycy (TSH);

- obliczona Cl kreatyniny ≥50 ml / min;

- stężenie potasu ≥3,5 mmol / l;

- albumina> 3,3 g / dl.

Ogólne badania krwi (w tym z analizą leukocytów) są zalecane przez 2, 4, 8 i 12 tygodni, a następnie z powodów klinicznych.

Zaleca się przeprowadzenie biochemicznej analizy krwi (stężenie elektrolitów, kreatyniny w surowicy, kwasu moczowego, enzymów wątrobowych, bilirubiny, TSH) z taką samą częstotliwością jak ogólne badania krwi lub zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.

Niewystarczająca odpowiedź na leczenie. Pacjenci z niezadowalającą odpowiedzią na leczenie przeciwwirusowe powinni przerwać leczenie.

Stosowanie telaprewiru w skojarzeniu z peginterferonem alfa-2b. Wszystkie badania kliniczne fazy 3 przeprowadzono z użyciem peginterferonu alfa-2a w połączeniu z telaprewirem i rybawiryną. Dane dotyczące stosowania telaprewiru w skojarzeniu z peginterferonem alfa-2b u pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali leczenie, nie są dostępne, a dane dotyczące stosowania u pacjentów, którzy nie otrzymywali wcześniej leczenia, są ograniczone. Pacjenci, którzy wcześniej nie byli leczeni peginterferonem alfa-2a / rybawiryną (n = 80) lub peginterferonem alfa-2b / rybawiryną (n = 81) w skojarzeniu z telaprewirem w otwartym badaniu, wykazali porównywalną częstość stabilnej odpowiedzi wirusologicznej. Jednak u pacjentów leczonych peginterferonem alfa-2b częściej obserwowano wzrost wiremii i rzadziej spełniały kryteria zmniejszenia całkowitego czasu trwania terapii.

Zastosowanie telaprewiru w leczeniu innych genotypów HCV. Nie ma wystarczających danych klinicznych dotyczących leczenia pacjentów z innymi genotypami HCV niż pierwszego. W związku z tym nie zaleca się stosowania telaprewiru u pacjentów z innymi genotypami HCV, oprócz pierwszego.

Stosowanie u pacjentów z zaawansowaną chorobą wątroby. Hipoalbuminemia i zmniejszenie liczby płytek krwi były obserwowane jako prekursory poważnych powikłań choroby wątroby, a także terapii interferonem (w tym niewydolnością wątroby, ciężkimi zakażeniami bakteryjnymi). Ponadto pacjenci z tymi cechami, którzy otrzymywali telaprewir w skojarzeniu z peginterferonem i rybawiryną, mieli wysoką częstość występowania niedokrwistości. Telaprewir w połączeniu z peginterferonem rybawiryną nie jest zalecany do stosowania u pacjentów z wskaźników płytek 3 i / lub albumina 10 punktów w skali Childa-Pugha) lub zdekompensowanej marskości wątroby (wodobrzusze, krwawienie ze względu na nadciśnienie wrotne, encefalopatia lub żółtaczki niespowodowaną zespół Gilbert) nie studiowano Dlatego nie zaleca się stosowania telaprewiru u tych pacjentów.

Nie badano również stosowania telaprewiru u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o umiarkowanym nasileniu (stopień B, 7–9 punktów w skali Child-Pugh). Zalecana dawka telaprewiru dla tej kategorii pacjentów nie została ustalona. Dlatego nie zaleca się mianowania telaprewiru w tej kategorii pacjentów.

Patrz opisy peginterferonu alfa i rybawiryny, które należy podawać jednocześnie z telaprewirem.

Transplantacja. Przeprowadzono badania dotyczące stosowania telaprewiru w skojarzeniu z peginterferonem alfa i rybawiryną u pacjentów z 1. genotypem HCV poddanych przeszczepieniu wątroby, bez marskości wątroby, ze stabilnym przeszczepem wątroby, otrzymującym takrolimus lub cyklosporynę A. Profil bezpieczeństwa w leczeniu pacjentów, którzy nie byli wcześniej leczeni, jak również ci, którzy już go otrzymali, przeszli przeszczep wątroby dawcy, przy ciągłym podawaniu takrolimusu lub immunosupresantów cyklosporyny A był porównywalny z profilem bezpieczeństwa pacjentów nie podlega przeszczepowi.

Brak danych klinicznych dotyczących leczenia pacjentów telaprewirem w skojarzeniu z peginterferonem alfa i rybawiryną przed przeszczepem lub w okresie peritransplantacji.

Współzakażenie HCV / HIV (ludzki wirus niedoboru odporności). Stosowanie telaprewiru w skojarzeniu z peginterferonem alfa i rybawiryną u pacjentów ze współistniejącym zakażeniem HCV / HIV oceniano w badaniu z udziałem pacjentów zakażonych HIV, podczas gdy jedna grupa pacjentów nie otrzymywała wcześniej leczenia przeciwretrowirusowego, druga grupa je otrzymywała. Profil bezpieczeństwa telaprewiru w leczeniu pacjentów z koinfekcją, którzy wcześniej nie otrzymywali lub nie otrzymywali leczenia przeciwretrowirusowego, był porównywalny z profilem bezpieczeństwa telaprewiru w leczeniu pacjentów z pojedynczą infekcją (tylko HCV). Wyjątkiem byli pacjenci, którzy równocześnie otrzymywali leczenie przeciwretrowirusowe atazanawirem / rytonawirem, którzy mieli krótkotrwały wzrost stężenia bilirubiny w drugim tygodniu leczenia. Stężenie bilirubiny wróciło do normy do 12. tygodnia leczenia.

Współistniejące zakażenie HCV / HBV (wirus zapalenia wątroby typu B). Brak danych dotyczących stosowania telaprewiru u pacjentów ze współistniejącym zakażeniem HCV / HBV.

Stosuj u dzieci. Telaprewir nie jest zalecany do stosowania u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat, ponieważ nie ustalono jego bezpieczeństwa i skuteczności w tej populacji.

Choroby tarczycy. Podczas leczenia skojarzonego, w tym telaprewiru, może wystąpić zwiększenie stężenia TSH we krwi, co może wskazywać na pogorszenie lub nawrót uprzednio istniejącej lub odroczonej niedoczynności tarczycy lub wystąpienie niedoczynności tarczycy de novo. Stężenie TSH we krwi należy monitorować przed iw trakcie leczenia kombinacją telaprewiru. Leczenie odbywa się zgodnie z celami klinicznymi, w tym. może wymagać dostosowania dawki terapii zastępczej hormonem tarczycy u pacjentów z istniejącą wcześniej niedoczynnością tarczycy.

Ważne informacje o niektórych substancjach pomocniczych zawartych w tabletkach telaprewiru. Ta postać dawkowania zawiera 2,3 mg sodu w jednej tabletce, co należy wziąć pod uwagę podczas leczenia pacjentów dietą o kontrolowanej zawartości sodu.

Wpływ na zdolność kierowania pojazdami, mechanizmy. Telaprewir nie ma lub ma niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i pracy z mechanizmami. Przeprowadzono odpowiednie badania. U niektórych pacjentów przyjmujących telaprewir zgłaszano omdlenia i retinopatię, co należy wziąć pod uwagę przy ocenie zdolności pacjenta do prowadzenia pojazdów lub pracy z mechanizmami.